综述：超越凋亡：通过铜死亡和铁死亡途径探索铜/铁配体纳米复合物在癌症治疗中的应用

本综述系统阐述了铜/铁配体纳米复合物通过调控铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）克服肿瘤凋亡耐药的新策略，重点解析配体供体原子（O/N/S）对纳米复合物稳定性、氧化还原电位及金属释放动力学的调控机制，为设计双模式金属纳米疗法提供理论框架。

　　

铜配体纳米复合物诱导铜死亡

铜死亡是由铜离子（Cu⁺）异常结合线粒体硫辛酰化蛋白（如DLAT）引发的程序性细胞死亡。最新研究发现，含氮（N）配体如双硫仑（DSF）衍生物可形成Cu²⁺-ET复合物，在肿瘤微环境中还原释放Cu⁺，特异性触发FDX1依赖的蛋白聚集。而含硫（S）配体如谷胱甘肽（GSH）响应型聚合物，则通过酸敏感键实现溶酶体靶向释放，显著增强癌细胞对铜死亡的敏感性。

铁配体纳米复合物激活铁死亡

铁死亡的核心是铁（Fe³⁺/Fe²⁺）催化脂质过氧化（LPO）链式反应。氧（O）供体配体如没食子酸-Fe³⁺纳米簇通过Fenton反应持续产生活性氧（ROS），同时耗竭GPX4抗氧化防御。值得注意的是，转铁蛋白受体（TFR）靶向的Fe³⁺-柠檬酸复合物可模拟天然铁代谢途径，实现肿瘤特异性蓄积。

双模式铜/铁纳米复合物的协同效应

通过共载Cu²⁺和Fe³⁺的Janus型纳米颗粒可同时破坏线粒体代谢（铜死亡）和细胞膜完整性（铁死亡）。例如pH响应型Cu-Fe-卟啉框架在肿瘤酸性环境中解离，释放的金属离子分别引发DLAT聚集和ACSL4介导的膜磷脂过氧化，对三阴性乳腺癌模型显示出协同指数达2.3的治疗增益。

展望与挑战

尽管金属配体纳米复合物在克服凋亡耐药方面展现出独特优势，其临床转化仍面临配体代谢毒性、金属体内分布监控等挑战。未来研究需结合人工智能辅助配体设计，开发具有器官选择性递送功能的智能纳米平台，最终实现精准肿瘤治疗的突破。