单核/巨噬细胞来源的IL-15通过CD226+ B细胞促炎表型驱动1型糖尿病发病机制

本研究揭示了1型糖尿病(T1D)中单核/巨噬细胞-IL-15-CD226+ B细胞轴的关键作用。通过流式细胞术、RNA测序和动物模型实验，团队发现CD226+ B细胞具有增强的激活状态和促炎功能，其比例与疾病严重程度正相关。机制上，NF-κB信号通路驱动的IL-15信号促进该亚群扩增，而阻断IL-15受体γ链(CD132)可预防NOD小鼠糖尿病发生。该研究为T1D免疫治疗提供了新靶点，发表于《eBioMedicine》。

　　

1型糖尿病(T1D)是一种由自身免疫介导的胰岛素分泌细胞破坏导致的慢性代谢疾病，尽管传统认为T细胞主导其发病过程，但近年研究发现B细胞通过抗原呈递、细胞因子分泌等机制在疾病发展中起关键作用。然而，特定B细胞亚群如CD226⁺ B细胞在T1D中的作用机制尚不明确，这限制了靶向治疗的开发。

为解答这一科学问题，中南大学湘雅二医院周智广团队在《eBioMedicine》发表研究，首次揭示了单核/巨噬细胞来源的白细胞介素-15(IL-15)通过调控CD226⁺ B细胞的促炎表型驱动T1D发病的新机制。研究人员采用多维度技术手段，包括40例T1D患者的临床队列分析、非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型、流式细胞术检测免疫细胞表型、RNA测序解析转录组特征，以及靶向IL-15信号通路的干预实验等。

CD226⁺ B细胞与疾病严重程度相关

通过对比健康对照、T1D和潜伏性自身免疫糖尿病成人(LADA)患者，研究发现T1D患者外周血CD226⁺ B细胞比例显著升高，且与空腹血糖(FBG)正相关，与空腹C肽(FCP)负相关。在B细胞亚群中，浆母细胞的CD226表达最高，提示该亚群功能活跃。

CD226⁺ B细胞的促炎特性

功能实验显示，CD226⁺ B细胞高表达激活标志物(CD69、CD86)和促炎细胞因子(TNF-α、IFN-γ)，代谢上表现为糖酵解增强和线粒体质量增加。RNA测序发现NF-κB信号通路相关基因在CD226⁺ B细胞中富集，抑制剂实验证实NF-κB调控其炎症反应。

IL-15-CD132轴的核心调控作用

生物信息学预测结合实验验证表明，单核/巨噬细胞分泌的IL-15通过结合B细胞表面IL-15Rβ/γc(CD122/CD132)受体，促进CD226⁺ B细胞扩增。血清学检测显示T1D患者IL-15水平升高，且单核细胞是主要来源。

治疗潜力验证

在NOD小鼠模型中，抗CD132单抗或抗IL-15单抗预防性给药显著延缓糖尿病发生。更值得注意的是，抗CD132与抗CD3联合治疗可协同逆转已发病小鼠的高血糖状态，其机制涉及同时抑制致病性T细胞和CD226⁺ B细胞。

这项研究的重要意义在于首次阐明先天免疫(单核/巨噬细胞)与获得性免疫(CD226⁺ B细胞)通过IL-15信号桥接的分子机制，为T1D的精准免疫治疗提供了新思路。特别是针对IL-15Rγc(CD132)的干预策略，不仅可单独应用，还能与现有CD3靶向治疗形成协同效应，具有重要临床转化价值。研究也存在样本量有限等局限性，未来需要在更大队列中验证CD226⁺ B细胞作为生物标志物的潜力，并深入探索IL-15调控CD226表达的表观遗传机制。