芳香胺及其自由基氧化产物的致癌风险：不良结局通路构建、优先控制清单制定及致癌机制解析

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Carcinogenic risks of aromatic amines and their radical oxidation products: Construction of adverse outcome pathways, development of priority control lists, and mechanistic analysis of carcinogenesis

本研究针对芳香胺(AAs)及其氧化产物的致癌风险，构建了膀胱癌、结肠癌和胰腺癌的不良结局通路(AOPs)，建立了多指标评价框架，结合分子对接、ADMET预测和加权方法，量化了整体致癌风险。研究发现细胞色素P450(CYP450)在AOPs中起关键作用，O3诱导的代谢物具有更高致癌潜力，并提出了包含5种"特别关注"、21种"高度关注"的优先控制清单。该研究为全面评估AAs致癌风险提供了系统框架和理论依据。

　　

在现代工业生产中，芳香胺(Aromatic Amines, AAs)因其优异的抗氧化性能被广泛应用于轮胎、电缆、鞋类、染料、农药和食品接触材料中。然而，这些看似普通的化学物质却暗藏杀机——超过八分之一的人类致癌物是AAs或其潜在转化产物。更令人担忧的是，饮用水消毒过程可能产生新的AAs，而现有的研究多局限于单一化合物或癌症类型，对AAs氧化产物的致癌潜力探索有限。面对这一严峻形势，来自华北电力大学的科研团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表了一项开创性研究。

为全面评估人类致癌风险，研究人员选取了100种代表性AAs，构建了膀胱癌、结直肠癌和胰腺癌的不良结局通路(Adverse Outcome Pathways, AOPs)。通过分子对接、ADMET预测、熵权法、变异系数法和CRITIC方法等多指标评价框架，量化了整体致癌风险。研究还利用TOPSIS方法结合标准差分类，开发了优先控制清单，并深入分析了致癌风险的异质性机制。

研究首先通过文献回顾和蛋白质数据库获取关键分子靶点，采用Discovery Studio软件进行分子对接模拟，预测AAs与靶蛋白的相互作用。利用ADMETlab 3.0平台预测400种氧化产物的致癌性。随后运用熵权法、变异系数法和加权乘积法计算综合权重，建立五级致癌风险评价体系。最后通过TOPSIS方法和标准差分类构建优先控制清单，并分析结构特征和氨基酸残基贡献。

在AOP构建与风险量化方面，研究发现膀胱癌AOP包含两条路径：路径1涉及CYP450介导的N-羟基化、UGTs催化的葡萄糖醛酸化，以及膀胱酸性条件下的水解；路径2则直接通过CYP450和NAT1激活。结肠癌和胰腺癌AOP也揭示了类似的代谢激活机制。分子对接结果显示，CYP450在三种癌症AOP中均起关键作用，其综合权重分别为43.64%、36.88%和55.99%。NAT1在胰腺癌AOP中的贡献达37.67%，而β-G在结肠癌AOP中占16.39%。

在致癌风险特征分析中，研究发现AAs-56、AAs-52等IARC 1类致癌物的风险值均位于高风险区间前22%。特别值得注意的是，AAs-5的母体化合物风险等级为C级，但其氧化产物却达到A级高风险。通过氧化产物风险分析发现，O₃诱导的氧化产物平均致癌风险概率(0.7084)显著高于ROO·(0.6673)和HO·(0.6614)产物，其综合权重贡献达32.37%。

研究建立的优先控制清单将100种AAs分为四个等级：5种"特别关注"(如AAs-56、AAs-52)、21种"高度关注"、51种"一般关注"和23种"次要关注"。结构分析表明，具有复杂结构、多芳香环、大体积取代基或能形成亲电代谢物的AAs风险更高。残基水平分析揭示，静电相互作用是AA-CYP450结合的主要驱动力，Ala305、Ala448等残基对结合亲和力有重要影响。

这项研究的意义在于首次系统构建了AAs的多癌症AOP框架，建立了科学的优先控制策略，为环境健康风险评估提供了新范式。特别重要的是，研究不仅确认了已知致癌AAs的风险，还发现了AAs-56、AAs-52等尚未受到充分关注的高风险化合物。对氧化产物风险的分析突破了传统仅关注母体化合物的局限，而结构-活性关系的阐明则为设计低风险替代物提供了理论依据。这些发现对完善化学品管理政策、保护公众健康具有重要指导价值。