氧亲电试剂驱动的镍催化联苯撑C?C σ-键碳烷氧基化反应研究

为解决联苯撑C?C σ-键难以实现高效双官能团化的问题，研究人员开展镍催化下与芳基硼酸酯（arylboronates）和过氧化物（peroxides）的碳烷氧基化反应研究，成功实现环开环双官能团化产物的合成。该策略利用缩醛基缺电子过氧化物突破C?O交叉偶联的热条件限制，为惰性σ-键活化提供新途径，并拓展至硼烷氧基化（borylalkoxylation）反应。

　　

在有机合成化学领域，惰性化学键的选择性活化与官能团化一直被视为具有挑战性的研究方向。联苯撑（biphenylene）作为一种独特的芳环体系，其张力环内的C?C σ-键（sigma键）因键能较高且反应位点隐蔽，传统方法难以实现高效断裂与转化。尽管过渡金属催化为惰性键活化提供了新思路，但针对联苯撑σ-键的双官能团化反应仍存在反应条件苛刻、底物适用范围窄及官能团兼容性差等问题。尤其当涉及碳-氧键（C?O）构建时，通常需借助昂贵配体、强碱或光催化等特殊手段，限制了其合成应用价值。

为解决这一难题，大阪大学工程研究生院应用化学系的Takeru Inoue和Koji Hirano团队在《European Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究，开发了一种镍催化下联苯撑C?C σ-键与芳基硼酸酯（arylboronates）及过氧化物（peroxides）的碳烷氧基化反应。该反应成功实现了联苯撑的环开环双官能团化，以良好至优异的收率生成含芳基和烷氧基的产物。研究的关键突破在于发现了一类新型缩醛基缺电子过氧化物——这类过氧化物在热条件下即可作为高效的氧亲电试剂，与镍催化剂协同促进C?O键的构建，避免了传统方法中对强氧化剂或光催化体系的依赖。此外，该策略展现出良好的底物普适性，芳基硼酸酯中的给电子基、吸电子基及位阻基团均可兼容。更值得注意的是，通过将芳基硼酸酯替换为硼酸频哪醇酯衍生物（danB–Bpin），该催化体系可进一步拓展至硼烷氧基化反应，实现碳-硼键与碳-氧键的同时构建，为多官能团化反应提供了新范式。

本研究主要采用以下关键技术方法：

1. 1.

   镍催化体系优化：以镍盐为催化剂核心，通过配体筛选与反应条件调控实现σ-键活化；

2. 2.

   底物适应性评价：系统考察芳基硼酸酯与过氧化物的电子效应和位阻效应对反应效率的影响；

3. 3.

   机理验证实验：通过控制实验与中间体捕获推测反应涉及镍介导的氧化加成及碳-氧键还原消除路径。

反应设计与条件优化

研究人员首先以联苯撑、苯基硼酸频哪醇酯和过氧化二叔丁基为模型底物，对镍催化剂、配体、溶剂及温度进行系统筛选。结果表明，使用Ni(cod)₂（双(1,5-环辛二烯)镍）为催化剂，联吡啶类配体（如4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡ridine）为辅助剂，在甲苯溶剂中80°C反应24小时，可取得最佳反应效果。值得注意的是，当采用缩醛型过氧化物（如1-(叔丁基过氧)-2,2-二甲氧基丙烷）时，反应收率显著提升，证实该类过氧化物在促进C?O偶联中的关键作用。

底物范围拓展

在最优条件下，研究团队对芳基硼酸酯的适用范围进行考察。含有甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基等取代基的芳基硼酸酯均能以中等至良好收率得到目标产物，且邻位取代底物也未出现明显位阻效应。另一方面，过氧化物底物的研究表明，缺电子缩醛过氧化物表现出远优于传统烷基过氧化物的反应活性，进一步验证了其作为高效氧亲电试剂的独特性。

反应机理研究

通过控制实验与中间体追踪，作者提出可能的反应机理：首先镍(0)物种与联苯撑σ-键发生氧化加成，生成镍(II)环金属中间体；该中间体与芳基硼酸酯经转金属化形成二芳基镍物种；随后缺电子过氧化物与镍中心作用，生成高价镍-氧中间体并释放叔丁氧自由基；最后经还原消除实现C?O键构建与催化剂再生。自由基捕获实验未检测到自由基参与信号，表明反应可能经历非自由基途径。

硼烷氧基化反应拓展

为展示该策略的普适性，研究人员进一步将反应体系拓展至硼烷氧基化反应。使用danB–Bpin（一种含硼保护基的频哪醇硼烷）替代芳基硼酸酯，在相同镍催化体系下成功实现了联苯撑σ-键的硼-氧双官能团化，为合成含硼官能团化的联苯衍生物提供了新方法。

本研究通过开发一种新颖的镍催化碳烷氧基化策略，实现了联苯撑C?C σ-键的高效环开环双官能团化。该工作的核心创新在于利用缩醛基缺电子过氧化物作为温和的氧亲电试剂，克服了传统C?O偶联对苛刻条件的依赖，首次在热条件下实现了镍催化的σ-键氧官能团化反应。此外，反应具有良好的底物兼容性和官能团容忍性，并可进一步拓展至硼烷氧基化反应，为惰性键的多官能团化提供了新思路。该研究不仅丰富了过渡金属催化活化惰性键的理论体系，也为合成具有生物活性的多取代联苯衍生物提供了实用方法，在药物合成与材料化学领域具有潜在应用价值。