综述：阿尔茨海默病的分子机制与治疗策略

这篇综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）的多维度病理机制，涵盖β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说、tau蛋白病理、胆碱能缺陷等核心理论，并探讨了神经炎症、血管因素及感染假说的新兴证据。文章整合了生物标志物诊断进展，评述了抗Aβ单抗、tau靶向疗法及干细胞/纳米技术的前景，为AD研究提供了全景式视角。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为神经退行性疾病的典型代表，其病理特征表现为细胞外Aβ斑块沉积和细胞内神经纤维tau蛋白缠结。近年研究揭示了APOEε4等位基因的遗传风险，以及APP经β/γ-分泌酶异常剪切产生Aβ₄₂的关键作用。

分子机制

淀粉样级联假说仍是AD研究的核心框架：Aβ寡聚体触发突触毒性，并通过激活小胶质细胞引发神经炎症。Tau蛋白过度磷酸化导致微管解体，形成神经原纤维缠结（NFTs）。胆碱能神经元退化造成乙酰胆碱（ACh）缺失，而NMDA受体过度激活则加剧谷氨酸兴奋毒性。

诊断突破

脑脊液Aβ₄₂/p-tau181比值和PET示踪剂（如florbetapir）实现了活体病理检测。血液生物标志物如血浆p-tau217展现出筛查潜力，为早期干预创造可能。

治疗策略

单克隆抗体（如aducanumab）通过清除Aβ显现疗效，但存在ARIA副作用风险。Tau疫苗和反义寡核苷酸（ASO）正在临床试验中。传统胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）与美金刚联用仍是标准疗法。

前沿方向

诱导多能干细胞（iPSCs）技术实现了AD患者神经元体外建模。纳米载体突破血脑屏障递送siRNA，金属纳米粒子靶向Aβ聚集等创新策略令人瞩目。

挑战与展望

AD的异质性要求个性化治疗策略。针对APOE的基因编辑、肠道菌群调控等新兴领域可能改写防治格局。全球人口老龄化背景下，多靶点联合干预将成为必然选择。