铜通过激活Nrf2与Atox1通路诱导胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11促进肿瘤进展的机制研究

为解决铜(Cu)在肿瘤微环境中如何调控氨基酸代谢的关键问题，研究人员聚焦三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞模型，揭示CuCl2通过激活氧化应激转录因子Nrf2和铜伴侣蛋白Atox1双重通路，特异性诱导胱氨酸/谷氨酸转运体(SLC7A11)表达，同时上调谷氨酸受体mGluR1，为理解铜驱动肿瘤进展的分子机制提供新视角。

　　

在肿瘤生物学中，氨基酸代谢扮演着举足轻重的角色。其中，不依赖钠离子的胱氨酸/谷氨酸交换系统——系统X_c^?在癌细胞中异常活跃，堪称肿瘤进展的"助推器"。铜(Cu)作为人体必需微量元素，虽在生理过程中不可或缺，却在肿瘤组织中诡异积聚，与癌症恶化如影随形。有趣的是，系统X_c^?与铜之间的"秘密对话"至今仍是未解之谜。

最新研究发现，当三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231遭遇CuCl₂刺激时，系统X_c^?的核心组件SLC7A11和谷氨酸受体mGluR1竟像听到集结号般显著上调。相比之下，FeCl₂虽能唤醒SLC7A11，却对mGluR1无动于衷，暗示铜具有独特的代谢调控"指纹"。

深入研究揭示，在铜引发的氧化应激风暴中，细胞启动了精妙的防御机制——氧化应激感应器Nrf2迅速向细胞核"急行军"，若敲除这个"指挥官"，SLC7A11的诱导效应便偃旗息鼓。更有趣的是，铜的专属"快递员"抗氧化蛋白1(Atox1)竟也摇身变为转录调控因子，与Nrf2组成"黄金搭档"，共同执掌SLC7A11的表达调控权。这些发现为破解肿瘤微环境中铜代谢与氨基酸转运的"密码本"提供了关键线索。