黄芪甲苷IV通过抑制TNF-α/EGFR/NF-κB通路减少db/db小鼠海马区β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积改善糖尿病认知障碍：基于PET/CT成像的研究

本研究通过PET/CT成像技术首次揭示黄芪甲苷IV（AS-IV）通过抑制TNF-α/EGFR/NF-κB通路，显著减少db/db小鼠海马区β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白沉积，改善糖尿病认知障碍（DCI）。实验证实AS-IV可降低空腹血糖（P<0.001）、提升空间记忆能力（MWM测试），为DCI治疗提供新靶点。

　　

Abstract

研究首次采用¹⁸F-AV45和¹⁸F-MK6240双核素PET/CT技术，证实黄芪甲苷IV（AS-IV）通过调控TNF-α/EGFR/NF-κB通路，显著降低自发性糖尿病db/db小鼠海马区Aβ（P<0.001）和tau蛋白（P<0.01）沉积。行为学实验显示，AS-IV治疗组小鼠在Morris水迷宫（MWM）中逃避潜伏期缩短（P<0.05），目标象限停留时间延长（P<0.001），穿越平台次数增加（P<0.001）。

Materials and Methods

实验将18只db/db小鼠分为模型组、AS-IV 20/40 mg/kg组（n=6），对照组为db/m小鼠（n=6）。连续8周给药后，通过OGTT评估糖耐量，MWM测试认知功能，PET/CT动态监测海马区Aβ和tau沉积，并结合免疫荧光和Western blot分析TNF-α及EGFR/NF-κB通路蛋白表达。

Results

1. 1.

   代谢改善：40 mg/kg AS-IV组小鼠体重增长减缓（47.87±3.38g vs 54.83±5.60g，P<0.05），空腹血糖显著降低（15.02±1.03 mmol/L vs 27.12±2.43 mmol/L，P<0.001）。

2. 2.

   认知提升：AS-IV治疗组逃避潜伏期缩短29%（P<0.05），目标象限停留时间增加119%（P<0.001）。

3. 3.

   病理缓解：¹⁸F-AV45 PET显示海马Aβ沉积减少30%（SUVR 0.91±0.09 vs 1.30±0.08，P<0.001）；银染色证实神经纤维缠结减少53%（P<0.01）。

4. 4.

   机制阐释：AS-IV抑制TNF-α表达（血清下降22%，P<0.001），下调p-EGFR（-36%，P<0.05）和p-NF-κB（-35%，P<0.05）磷酸化水平。

Discussion

研究创新性发现：

1. 1.

   双核素动态监测：首次同步观测糖尿病模型Aβ/tau蛋白沉积动态变化。

2. 2.

   跨尺度机制：从行为学（MWM）到分子通路（EGFR/NF-κB）系统阐释AS-IV神经保护作用。

3. 3.

   转化意义：为糖尿病相关认知障碍提供兼具降糖和神经保护功能的候选药物。

局限性包括未进行长期动态观察，db/db模型与人类DCI病理差异，以及缺乏联合用药研究。未来需通过EGFR/NF-κB抑制剂进一步验证机制。

Conclusion

AS-IV通过"代谢-炎症-蛋白沉积"三级调控网络改善DCI：

1. 1.

   初级调控：降低血糖和体重（代谢层面）

2. 2.

   次级调控：抑制TNF-α介导的神经炎症（细胞层面）

3. 3.

   终级调控：减少Aβ/tau沉积（分子层面）

   为开发多靶点抗DCI药物提供理论依据。