黄芪甲苷IV通过抑制TNF-α/EGFR/NF-κB通路减轻糖尿病认知障碍小鼠海马区Aβ和tau蛋白沉积

本研究创新性采用18F-AV45和18F-MK6240 PET/CT双示踪技术，揭示黄芪甲苷IV（AS-IV）通过抑制TNF-α介导的EGFR/NF-κB通路，显著减少db/db小鼠海马区β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白沉积，改善糖尿病认知功能障碍（DCI），为中医药干预神经退行性疾病提供新靶点。

　　

研究背景

糖尿病认知障碍（DCI）作为糖尿病常见并发症，其发病机制与阿尔茨海默病（AD）相似，均涉及海马区β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化。黄芪甲苷IV（AS-IV）作为黄芪主要活性成分，具有抗炎、抗氧化及调节EGFR/NF-κB通路的作用，但其对DCI中Aβ和tau蛋白沉积的影响尚未明确。

研究方法

研究采用自发性糖尿病db/db小鼠模型，分为模型组、AS-IV低剂量（20 mg/kg）和高剂量组（40 mg/kg），并设db/m正常对照组。通过8周干预，动态监测体重、空腹血糖及口服糖耐量（OGTT），采用Morris水迷宫（MWM）评估认知功能。创新性运用¹⁸F-AV45和¹⁸F-MK6240 PET/CT双示踪技术定量分析海马区Aβ和tau蛋白沉积，结合刚果红染色、甘氨酸银染色及免疫荧光验证病理改变。ELISA检测血清TNF-α水平，Western blot分析EGFR/NF-κB通路蛋白表达。

研究结果

1. 1.

   代谢改善：AS-IV显著降低db/db小鼠体重增长（高剂量组47.87 g vs 模型组54.83 g）和空腹血糖（15.02 mmol/L vs 27.12 mmol/L），并改善糖耐量（AUC 2,727 vs 3,455 mmol/L×min）。

2. 2.

   认知功能提升：MWM显示AS-IV缩短逃避潜伏期（第5天9.72 s vs 23.81 s），增加目标象限停留时间（22.41 s vs 10.23 s）及平台穿越次数（7.83次 vs 3.83次）。

3. 3.

   病理缓解：PET/CT显示AS-IV降低海马区Aβ（SUVR 0.91 vs 1.30）和tau蛋白沉积（SUVR 0.73 vs 1.33），刚果红染色证实Aβ阳性斑块减少56%，甘氨酸银染色显示神经纤维缠结减轻。

4. 4.

   机制探索：AS-IV下调血清和海马区TNF-α表达（免疫荧光阳性面积4.61% vs 15.79%），抑制EGFR（p-EGFR/EGFR 1.90 vs 2.98）和NF-κB磷酸化（p-NF-κB/NF-κB 1.64 vs 2.54）。

讨论

研究首次通过分子影像学证实AS-IV通过TNF-α/EGFR/NF-κB轴调控Aβ和tau蛋白代谢，改善DCI。db/db小鼠海马区炎症微环境激活EGFR/NF-κB通路，促进Aβ诱导的tau病理扩散，而AS-IV可阻断这一恶性循环。尽管存在模型转化局限性（如人类tau异构体差异），但结果为AS-IV临床应用于DCI提供了理论依据。

结论

AS-IV通过多靶点干预糖尿病相关神经退行性病变，其双重抑制Aβ和tau蛋白沉积的作用为开发新型DCI治疗策略奠定基础。未来需结合通路抑制剂进一步验证EGFR/NF-κB的核心调控地位。