老年盆腔器官脱垂患者阴道闭合术后深静脉血栓预测模型的构建与内部验证

《Risk Management and Healthcare Policy》：Development and Internal Validation of a Predictive Model for Deep Venous Thrombosis Following Colpocleisis in Elderly Patients with Pelvic Organ Prolapse

本研究针对老年盆腔器官脱垂(POP)患者行阴道闭合术(colpocleisis)后深静脉血栓(DVT)高风险问题，通过多变量分析确定胰岛素依赖型糖尿病、高胆固醇及D-二聚体为独立危险因素，并构建具有优异区分度(AUC=0.809)的诺莫图(nomogram)预测模型，为临床早期风险分层提供重要工具。

　　

Abstract

Purpose

阴道闭合术(colpocleisis)是老年晚期盆腔器官脱垂(POP)患者的重要手术选择，但合并症常增加术后深静脉血栓(DVT)风险。目前缺乏有效的预测工具，本研究旨在开发并验证术后DVT风险预测模型。

Patients and Methods

本研究回顾性纳入2019年8月至2024年12月期间接受阴道闭合术的老年晚期POP患者。收集人口统计学、产科史、合并症、术前检查和手术细节等数据。主要终点是超声证实的术后DVT。通过单变量和多变量逻辑回归分析确定风险因素，并构建预测诺莫图(nomogram)——一种将统计风险转化为用户友好格式的图形化个体预测工具。采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)、校准曲线和决策曲线分析(DCA)评估模型性能。

Results

在307例患者中，8.8%(27/307)发生术后DVT。多变量分析确定胰岛素依赖型糖尿病、术前高胆固醇和D-二聚体水平为独立危险因素。诺莫图显示出强大的区分能力，训练集和验证集的AUC分别为0.809(95%CI:0.760–0.857)和0.802(95%CI:0.752–0.852)。在最佳阈值(0.494)下，敏感性为0.725，特异性为0.848，阳性预测值(PPV)为0.805，阴性预测值(NPV)为0.728。校准曲线显示预测值与观测值高度一致，DCA显示出显著的净获益。

Conclusion

该诺莫图是老年阴道闭合术患者早期DVT风险分层的宝贵工具，值得在前瞻性多中心研究中开展外部验证。

Introduction

盆腔器官脱垂(POP)是女性常见疾病。对于体弱、中重度POP且不保留阴道性功能或有多种合并症的老年患者，阴道闭合术等闭锁性手术是主要选择。这些手术具有简单、手术时间短、患者满意度高和复发率低等优点。然而，由于该人群年龄大、合并症发生率高和活动受限，围手术期静脉血栓栓塞(VTE)风险更高，可能导致严重后果。

目前缺乏有效的筛查和分层工具。虽然预测模型在女性盆底疾病领域应用日益增多，但目前尚无关于阴道闭合术后血栓风险的模型报道。Caprini评分等常用围手术期血栓栓塞风险评估工具在多专科患者中显示出良好预测能力，但由于闭锁性手术患者的独特性，该模型在此人群中的有效性有限。研究表明，由于该人群高龄、多种合并症和既往病史，Caprini评分常将所有患者归为"极高风险"类别(评分>5分)，降低了风险分层的效用，难以制定更精确的个体化管理策略。

值得注意的是，相当比例的围手术期DVT可能无症状且诊断不足。先前研究发现，接受阴道闭合术的老年女性中，15.3%患者术前常规超声检查发现下肢DVT，但大多数无症状。如果未被发现，这些沉默事件可能进展为更严重并发症，包括肺栓塞(PE)、血栓后综合征和发病率增加。这些发现强调了该人群DVT的隐匿性，以及通过有效风险预测工具进行早期识别的重要性。

类似预测模型在妇科肿瘤学和泌尿外科等其他外科领域已显示临床价值，个体化风险分层改善了围手术期护理和结局。因此，本研究旨在建立评估该患者群体术后DVT风险的预测模型，并通过内部交叉验证评估模型性能。

Materials and Methods

Study Cohort

收集2019年8月至2024年12月期间在某三级大学附属医院盆底中心接受阴道闭合术的中重度POP患者数据。纳入标准：根据盆腔器官脱垂定量(POP-Q)分类，任何腔室脱垂II级或以上；年龄≥60岁，无保留阴道性功能意愿；病历资料完整。排除标准：术前诊断为DVT；严重血液疾病或其他可能导致显著凝血功能障碍的疾病；因慢性病长期抗凝治疗(如房颤、心脏瓣膜置换术后、血栓病史、脑卒中后)。

所有患者完成围手术期准备后接受Lefort阴道闭合术或改良全阴道闭合术。根据Caprini评分确定的高DVT风险，所有患者除非有禁忌症，术后24小时开始每日皮下注射5000单位低分子肝素(LMWH)，并每日两次间歇充气压缩治疗。

Clinical Characteristics

从患者住院电子病历(EMRs)获取数据，包括基本人口统计信息、产科史、合并症和既往史、术前辅助检查结果和围手术期数据。基本信息包括年龄、体重指数(BMI)和吸烟史。产科史包括妊娠和分娩次数、绝经时间。合并症和既往史包括高血压、糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、缺血性心脏病、下肢静脉曲张、贫血、VTE病史和当前或既往恶性肿瘤。术前辅助检查包括甘油三酯、胆固醇和凝血功能检查——活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)和D-二聚体。术前需进行下肢加压超声检查排除现有DVT可能。围手术期数据包括手术类型、伴随子宫切除术、手术持续时间、估计失血量、术前和术后24小时血红蛋白和血细胞比容变化、术后LMWH使用情况和术后住院时间。

Diagnosis of DVT

由经验丰富的超声医师使用标准化双侧下肢加压超声检查(GE Voluson S8 Pro 12L-RS, 5.0–12.0 MHz)诊断DVT。该检查通常在术前和术后7天内进行，以收集DVT相关诊断数据。

Identification of DVT Risk Factors, Model Development, and Internal Validation

第一步是数据清理，重新评估提取数据的准确性和完整性，并编译成标准化数据集。此阶段排除病历不完整的患者。由于术后DVT发生率相对较低，数据集存在类别不平衡问题。采用合成少数类过采样技术(SMOTE)在整个数据集上平衡DVT和非DVT病例的类别分布。

然后进行单变量分析初步估计潜在DVT风险因素，选择P值<0.05的变量进行多变量逻辑回归分析，最终确定阴道闭合术后DVT的独立风险因素。基于多变量分析，将确定的独立风险因素纳入最终逻辑回归风险预测模型，并使用诺莫图可视化。

在SMOTE平衡数据集上进行分层10折交叉验证，确保结果在各折中比例代表。模型通过几个常见指标呈现：受试者工作特征曲线下面积(AUC)、校准曲线和决策曲线分析(DCA)。此外，探索模型的最佳阈值，以及敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。AUC反映模型的区分能力：值越接近1表示区分能力越高，越接近0.5表示区分能力差，几乎与随机机会相当。Youden指数(敏感性+特异性-1)有助于找到模型的最佳阈值。Youden指数最大化的阈值被视为最佳 cutoff，然后计算PPV和NPV以反映模型识别真阳性和真阴性的准确性。

校准曲线评估模型的校准能力；该曲线越接近45度线，预测值与观测值之间的一致性越好。此外，使用Hosmer-Lemeshow检验评估模型的校准能力，P值>0.05表明观测值与预测值之间拟合良好。DCA曲线量化不同阈值下的净获益，有助于评估模型在临床决策中的实际应用价值。

Statistics Analysis

使用R软件(4.3.0版)及其相关包进行统计分析、模型构建和评估。分类数据以频数和百分比表示，组间比较采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。对连续数据，首先使用Kolmogorov–Smirnov检验评估正态性。符合正态分布的数据以均值±标准差表示，采用Student t检验比较。不符合正态分布的数据以中位数和范围表示，采用Mann–Whitney U检验比较。双尾P值<0.05被认为具有统计学显著性。

Results

研究期间共409例患者接受阴道闭合术，102例被排除：56例术前检查诊断为下肢DVT，28例围手术期数据不完整，18例正在接受长期抗凝治疗。最终纳入307例患者，其中27例术后DVT(8.8%)。这些患者的平均年龄为69.67±6.16岁，平均BMI为24.14±2.80 kg/m²。92.8%(285/307)有两种或以上合并症。

单变量分析显示，与非DVT组相比，DVT组胰岛素依赖型糖尿病、术前高胆固醇和D-二聚体水平的患者比例更高，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组其他变量无显著差异。

进一步多变量逻辑回归分析确认以下变量为阴道闭合术后DVT的独立危险因素：胰岛素依赖型糖尿病(优势比[OR]=7.034,95%置信区间[CI]=2.552–19.390,P<0.001)、术前胆固醇(OR=1.849,95%CI=1.241–2.755,P=0.003)和D-二聚体水平(OR=2.962,95%CI=1.589–5.521,P=0.001)。

基于以上分析，使用逻辑回归构建阴道闭合术后DVT风险预测模型，并可视化为诺莫图。通过10折内部交叉验证评估模型预测性能。训练集和验证集的AUC分别为0.809(95%CI:0.760–0.857)和0.802(95%CI:0.752–0.852)。根据Youden指数，模型阈值为0.494，敏感性0.725，特异性0.848，PPV 0.805，NPV 0.728。训练集和验证集的校准曲线显示预测值与观测值高度一致。Hosmer-Lemeshow检验训练集和验证集的P值分别为0.311和0.341，表明预测值与观测值无显著差异。训练集和验证集的DCA曲线显示，使用0.494阈值的预测模型具有高净获益，表明良好的临床适用性。

Discussion

这是首次尝试建立专门用于评估老年POP患者阴道闭合术后DVT风险的预测模型。我们的模型基于包含大量病例的专科疾病特异性队列而非大型综合数据库。通过分析一系列临床和实验室数据，确定了多个独立危险因素，并使用逻辑回归构建了诺莫图预测模型。内部验证证明了模型强大的预测性能和潜在的临床实用性。

研究发现术后DVT发生率可能高于先前预期，达8.8%。这一发现强调外科医生需要对阴道闭合术后DVT风险保持高度警惕。先前使用美国外科医师学会国家手术质量改进计划(ACS-NSQIP)数据的研究报道DVT发生率为1.2%(3/245例)。这种差异的可能原因是先前研究依赖于ACS-NSQIP数据库的数据挖掘，该数据库不包括围手术期DVT筛查方案的细节。根据先前研究，大多数DVT病例无症状且可能未被发现。相比之下，我们的研究基于具有更严格诊断标准的专科队列，能够更精确地评估术后DVT发生率。

先前关于阴道闭合术的研究报道的术后DVT低发生率导致缺乏其风险因素的指南或共识。参考妇科手术后DVT的先前研究，我们纳入了一系列相关临床和实验室变量。多变量逻辑回归分析显示，胰岛素依赖型糖尿病、术前胆固醇和D-二聚体水平与阴道闭合术后DVT发生独立相关。这一发现也与妇科手术后DVT风险因素的早期研究一致。

有趣的是，几个传统认为术后血栓高风险的因素，如高龄、绝经状态、BMI和手术持续时间，未显示与阴道闭合术后DVT显著相关。这可能是因为我们研究人群特征相对同质，所有参与者都是老年女性，这些变量分布范围窄，可能限制了它们在统计分析中的区分能力。

最终，我们将胰岛素依赖型糖尿病、术前胆固醇水平和D-二聚体纳入预测模型。这些变量在电子病历中常规记录，使模型既实用又易于临床应用。通过10折交叉验证的详细性能评估显示训练集和验证集的AUC分别为0.809和0.802，表现出强大的区分能力。校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验进一步证实了预测值与观测值的高度一致性，突出了模型的可靠性。此外，基于Youden指数，推导出模型的最佳阈值为0.494，因此更适用于临床实践。此 cutoff 下的敏感性达到0.725，特异性为0.848，PPV为0.805，NPV为0.728，反映了模型强大的预测性能。DCA进一步证实在此阈值下，模型具有高净获益，可能表明其作为阴道闭合术后初始DVT筛查工具的潜在效用。该模型可协助临床医生识别高风险患者，并作为进一步诊断研究(包括下肢加压超声)的重要参考。

我们认识到本研究的几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，尽管有严格的纳入排除标准，结果可能存在固有偏倚。其次，这是单中心研究，患者均属于老年汉族女性人群。尽管模型在内部验证中表现良好，但地理和种族多样性的限制对其普适性存疑。第三，虽然总样本量足够，但少数特定合并症的病例相对较少，因此难以检测这些因素的显著影响。第四，尽管最终模型仅包含三个预测因子，但DVT事件数(n=27)产生的事件每变量(EPV)比为9。因此，仍存在过拟合的潜在风险，模型的普适性可能有限，应谨慎解释。最后，考虑到临床实用性，我们仅纳入了常规实践中易于获取的预测因子；因此，排除了血栓调节蛋白(TM)和凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)等新的血栓标志物，这可能会降低模型的预测能力。鉴于这些局限性，未来研究应旨在使用多中心、多区域的前瞻性队列进行外部验证，这些队列具有更大的样本量和更多样的人口统计和种族背景，从而增强其普适性和更广泛临床环境的适应性。此外，在这些验证队列中纳入新的血栓生物标志物可能有助于进一步完善和提高模型的预测准确性。

Conclusion

本研究基于易于获取的临床变量开发了初步的诺莫图预测模型。在内部验证中，该模型显示出有希望的区分和校准性能。虽然它可能作为术后DVT早期风险分层和个体化风险管理的潜在有用工具，但其普适性和临床适用性仍有待确定。在临床实施之前，需要更大、更多样化人群的进一步前瞻性多中心研究来验证和完善该模型。