综述：单细胞多模态数据整合的深度学习方法与应用

本综述系统探讨了深度学习（DL）在单细胞多模态数据整合中的前沿应用，重点解析了变分自编码器（VAE）、图神经网络（GNN）等模型如何解决批次效应、数据稀疏性和模态对齐等挑战，并展望了自监督学习、Transformer架构和联邦学习等未来方向，为解析细胞异质性与基因调控机制提供了关键技术支持。

　　

引言：单细胞多模态整合的挑战与机遇

随着单细胞技术的飞速发展，科研人员能够同时获取同一细胞的转录组、表观基因组、蛋白质组等多维度数据，从而更全面地解析细胞状态和相互作用。然而，这些数据的高维度、高稀疏性、批次效应以及不同模态间的对齐问题，对计算整合方法提出了严峻挑战。深度学习凭借其强大的特征提取和表示学习能力，已成为解决这些问题的核心工具。

深度学习框架在多模态整合中的应用

变分自编码器（VAE）与生成模型

变分自编码器（VAE）通过隐变量建模有效捕捉数据的概率分布，广泛应用于单细胞多模态数据的降维和去噪。例如，scVI工具利用VAE框架整合单细胞转录组和表观组数据，显著降低了批次效应并提高了细胞聚类准确性。生成对抗网络（GAN）也被用于合成跨模态数据，弥补数据缺失问题。

图神经网络（GNN）与空间转录组

图神经网络（GNN）通过建模细胞间相互作用关系，特别适用于空间转录组数据的整合。例如，scJoint工具结合GNN与对比学习，实现了转录组和蛋白质组数据的对齐，提升了细胞类型注释的精度。此外，GNN还能推断基因调控网络（GRN），揭示潜在的生物学机制。

自监督学习与跨模态预训练

自监督学习（SSL）通过无标注数据预训练模型，增强了对稀疏数据的鲁棒性。工具如scMaui采用多任务学习框架，同时整合染色质可及性（ATAC-seq）和基因表达（RNA-seq）数据，并通过注意力机制识别关键生物学特征。

关键工具与性能对比

目前主流工具如sciCAN、scJoint和scMaui均基于深度学习架构，但在设计目标和适用场景上各有侧重。sciCAN专注于跨模态特征融合，scJoint擅长模态对齐，而scMaui则强调可解释性。性能评估表明，这些工具在细胞聚类、轨迹推断和差异表达分析等下游任务中均显著优于传统方法。

当前挑战与局限性

尽管深度学习模型表现优异，仍面临以下挑战：

1. 1.

   可解释性：黑箱模型难以直接关联生物学意义；

2. 2.

   扩展性：大规模数据下的计算效率亟待提升；

3. 3.

   泛化性：模型在不同数据集和物种间的迁移能力有限；

4. 4.

   数据缺失问题：部分模态的稀疏性可能导致整合偏差。

未来研究方向

未来研究将聚焦于以下方向：

1. 1.

   Transformer架构：通过自注意力机制增强长程依赖建模；

2. 2.

   联邦学习：在保护数据隐私的前提下实现多中心数据整合；

3. 3.

   多模态预训练：构建通用基础模型以适应多样化的生物数据；

4. 4.

   动态整合策略：实时追踪细胞状态变化与时序调控机制。

结语

深度学习正在深刻变革单细胞多模态数据的整合策略，为理解细胞异质性、疾病机制和发育过程提供前所未有的洞察力。未来需进一步融合计算科学与生物学知识，推动这一领域向更高效、可解释和通用的方向发展。