综述：光动力疗法联合不同光敏剂治疗种植体周围炎疗效的系统评价和Meta分析

《Lasers in Medical Science》：Efficacy of photodynamic therapy with various photosensitizers for peri-implantitis treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials

本综述系统评价了光动力疗法（PDT）联合不同光敏剂治疗种植体周围炎的疗效。Meta分析显示PDT能显著改善探诊出血（BOP）、探诊深度（PD）、菌斑指数（PI）和骨丧失（CBL）等关键指标。亚组分析表明，甲苯胺蓝（Toluidine Blue）在改善多项临床结果方面表现最优，为PDT纳入临床指南提供了有力证据。

　　

光动力疗法在种植体周围炎治疗中的机制与应用

引言

光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）最早于20世纪初被提出，随后在肿瘤学领域用于治疗皮肤癌和食管癌。它是一种非侵入性治疗技术，通过结合光敏剂和特定波长的光产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），从而对目标细胞产生细胞毒性作用。这些活性氧尤其对微生物生物膜有效。近二十年来，由于其抗菌功效和最小副作用，PDT在皮肤病学、眼科和传染病管理等多个医学学科中获得广泛应用。在牙科中，PDT已成为治疗牙周炎和种植体周围感染的一种有前景的辅助治疗方法，特别是在传统机械或化学干预无效的情况下。

种植体周围炎是影响种植体长期成功的主要并发症之一，其特点是一个导致种植体周围骨丧失的炎症过程。这种情况可能导致功能受损和患者不满，通常表现为探诊出血（Bleeding on Probing, BOP）、探诊深度（Probing Depth, PD）增加以及最终的种植体不稳定。尽管种植体的总体成功率较高，种植体周围炎仍然是一个重要的临床问题，其患病率因诊断标准、患者风险状况和随访时间的不同而有很大差异（从5%到超过40%）。尽管多种因素导致种植体周围炎，包括微生物感染、宿主免疫反应和种植体表面特性，但种植体表面持续的生物膜积累被广泛认为是主要的病因。重要的是，种植体周围炎的多因素发病机制使得传统治疗方法，如机械清创、局部或全身抗菌药物，在不同情况下成功率不一，有时不足以实现长期疾病控制。在此背景下，迫切需要能够可靠破坏致病生物膜并减少炎症而不对种植体周围组织造成过度损伤的治疗方法。

机械清创、化学治疗（如氯己定）和手术干预是种植体周围炎管理的主要策略。然而，这些方式可能导致生物膜清除不彻底、潜在种植体表面损伤、不良反应以及患者恢复期延长。因此，人们认识到需要微创且高度针对性的替代方案来克服这些临床限制。光动力疗法因其能够选择性靶向致病微生物同时最小化附带组织损伤而作为补充或替代方法受到广泛关注。当光敏剂被特定波长的光激活时，产生的活性氧会破坏微生物细胞壁并减少炎症。

然而，PDT治疗种植体周围炎的一个关键方面在于光敏剂的选择，这可能显著影响治疗效果。例如，甲苯胺蓝（Toluidine Blue）、酚噻嗪氯化物（Phenothiazine Chloride）和亚甲蓝（Methylene Blue）表现出不同的杀菌机制、穿透能力和光谱吸收特性，导致临床疗效的差异，有时关于哪种试剂提供最大治疗优势的证据存在冲突。多项随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）也报告了异质性的结果，可能归因于光敏剂浓度、激光参数、随访时间和研究设计的差异。这种分歧凸显了确定PDT最佳光敏剂的紧迫性，特别是考虑到种植体周围炎患病率的增加以及单独机械或化学治疗方式的局限性。这些方法和临床上的不一致使得难以就最有效的光敏剂或种植体周围炎的理想PDT方案得出明确结论。随着这些未解决的问题继续挑战研究人员和临床医生，需要进行全面的Meta分析来综合当前证据，阐明最佳实践，并完善这一日益普遍疾病的治疗指南。

为解决这些不一致性并提供对光动力疗法作用的更清晰理解，我们进行了一项全面的系统评价和Meta分析，评估其在种植体周围炎管理中的随机临床试验。本研究的主要目标有两个：首先，评估光动力疗法在改善临床和影像学结果方面的整体疗效；其次，通过亚组分析比较不同光敏剂的相对有效性。该分析的结果将有助于完善种植体周围炎治疗策略，推动PDT在临床实践中的应用，并指导后续研究通过光敏剂选择和标准化应用方法来优化长期结果。

研究方法

本预注册系统评价和Meta分析遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行。方案已在PROSPERO（系统评价国际前瞻注册库）预先注册，注册号为CRD42024600326。

PICO框架与聚焦研究问题

为确保研究选择的结构化和透明性，本系统评价和Meta分析遵循PICO（人群、干预、比较、结果）框架，结构如下：人群（P）：诊断为种植体周围疾病（包括种植体周围黏膜炎和种植体周围炎）的成年人（≥18岁）。干预（I）：PDT作为主要治疗方式，不同光敏剂（甲苯胺蓝、酚噻嗪氯化物和亚甲蓝）作为亚组变量而非独立干预。PDT使用激光技术（如二极管、氩或Nd:YAG激光）应用。比较（C）：常规非手术干预，包括机械清创和化学治疗（如氯己定），使用或不使用激光技术。结果（O）：种植体周围健康的临床和影像学指标，包括探诊出血（BOP）、探诊深度（PD）、菌斑指数（Plaque Index, PI）、临床附着水平（Clinical Attachment Level, CAL）、骨嵴骨丧失（Crestal Bone Loss, CBL）和出血指数（Bleeding Index, BI）。尽管PROSPERO协议关注光动力疗法的整体疗效，但并未预先指定基于光敏剂类型的亚组分析。然而，在全文筛选和数据提取过程中，我们发现了研究间光敏剂使用的差异。为解决由此产生的异质性并提高可解释性，随后进行了基于光敏剂类型的亚组分析。基于此框架，指导本研究的聚焦研究问题是：“与常规非手术干预相比，PDT治疗种植体周围炎的疗效如何？不同光敏剂如何影响PDT的临床有效性？”

文献检索策略

在多个电子数据库（包括PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science和中国知网CNKI）中进行了全面的文献检索，覆盖截至2024年12月31日的所有可用记录。检索过程中无语言限制，非英文研究在必要时进行翻译以确保资格评估和数据提取。检索策略结合了受控词汇（如PubMed/MEDLINE中的MeSH术语和Embase中的Emtree）和自由词，并根据每个数据库的索引系统进行了调整。尽管核心检索概念在各数据库中保持一致，但语法、字段代码和运算符相应调整以最大化检索灵敏度和特异性。详细的数据信特定检索字符串（包括布尔运算符和字段标签）在补充文件1中提供。此外，手动检索了相关文章和综述的参考文献列表以识别电子检索中可能遗漏的研究。标题和摘要筛选以及全文审查由两名研究人员（L.Y.和H.L.）独立进行，任何分歧通过讨论或咨询第三位评审员（X.L.）解决。研究筛选的评分者间一致性较高，Cohen's Kappa系数为0.81。

纳入与排除标准

符合本系统评价和Meta分析纳入条件的研究满足以下标准：(1) 参与者为诊断为种植体周围疾病（包括种植体周围黏膜炎和种植体周围炎）的成年人（≥18岁）；(2) 干预组接受使用各种光敏剂的PDT，并采用当代临床协议中常用的激光系统（如二极管、氩或Nd:YAG激光）；(3) 对照组接受机械清创、化学治疗（如氯己定）或不使用激光技术的非手术干预；(4) 报告了以下至少一项结果：临床附着丧失（CAL）、探诊深度（PD）或探诊出血（BOP）；(5) 仅纳入随机对照试验（RCTs），且最低随访时间为3个月。排除标准包括：综述、病例报告、病例系列、会议摘要、技术报告、数据不完整或重复的研究，以及未指定所用激光技术类型或提供不完整或不可提取结果数据的研究。

数据提取由两名评审员（L.Y.和H.L.）独立进行，任何差异通过共识或咨询第三位评审员（X.L.）解决。数据提取的评分者间一致性高（Cohen's Kappa=0.84）。提取的数据包括研究特征（作者、年份、国家）、参与者人口统计学（年龄、性别）、疾病分类、PDT参数（光敏剂类型、激光波长、功率）和临床结果（CAL、PD、BOP、PI）。如果数据不完整，则在六周内联系通讯作者最多四次以请求额外信息。

结果指标

主要关注的结果指标包括BOP、PD、PI、CAL、CBL和BI。选择这些结果是为了全面评估种植体周围炎治疗疗效的临床和影像学指标，提供PDT对种植体周围组织健康影响的稳健评估。

偏倚风险评估

使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险工具（RoB 2）评估偏倚风险，该工具评估随机化过程、与预期干预的偏差、缺失结果数据、结果测量和选择性报告。评审员（Y.J.和D.F.）之间的任何分歧通过讨论解决，必要时由第三位评审员（X.L.）参与以确保 unbiased 和 rigorous 评估。偏倚风险评估的评分者间一致性可接受（Cohen's Kappa=0.79）。

数据合成

使用Stata软件（版本14，StataCorp LLC，美国德克萨斯州）进行数据合成。使用I2统计量评估研究间的异质性，I2<25%表示低异质性，25%-50%表示中度异质性。当I2≤25%时使用固定效应模型，当I2>25%时使用随机效应模型以考虑研究间的变异性。对于连续结果，计算了标准化均差（Standardized Mean Differences, SMD）和95%置信区间（Confidence Intervals, CIs），调整了结果测量方法和单位的差异。通过依次排除研究进行敏感性分析，以评估个别研究对整体效应大小和异质性的影响。如果识别出显著变异性，则根据纳入标准和研究质量重新检查排除的研究，以评估其对结果的潜在影响。使用漏斗图和Egger检验评估潜在发表偏倚，p值<0.05表示存在偏倚。

研究结果

纳入研究特征

初始电子检索共识别出685条记录。去除重复后，基于标题和摘要筛选了291条记录，最终对36篇文章进行了全文评估。其中，十三项研究符合预定义的纳入标准，随后纳入Meta分析（图1），共涉及678名参与者。纳入研究的样本量从20到131名参与者不等，中位样本量为40。参与者年龄从33.6岁到65.2岁，中位年龄为51.1岁。在纳入的研究中，六项使用酚噻嗪氯化物作为光敏剂，四项使用甲苯胺蓝，三项使用亚甲蓝。对于对照组，九项研究使用机械清创，三项使用氯己定，一项使用机械清创和氯己定的组合。纳入研究的详细特征，包括参与者人口统计学、种植体周围炎定义、治疗方式和结果测量，系统呈现在表1中。

偏倚风险

对纳入的十三项研究进行了全面的偏倚风险评估。总体而言，七项研究被判定为低风险，六项研究评估为存在一些担忧。在随机化过程方面，十项试验（76.9%）被分类为低风险，而三项试验（23.1%）存在一些担忧。在与预期干预的偏差方面，十二项试验（92.3%）被视为低风险，仅一项试验（7.7%）存在一些担忧。关于缺失结果数据，十项试验（76.9%）被归类为低风险，而三项试验（23.1%）引起一些担忧。所有十三项试验在结果测量方面均表现出低偏倚风险。关于报告结果的选择，十二项试验（92.3%）被分类为低风险，一项试验（7.7%）存在一些担忧。所有领域的偏倚风险详细评估在表2中提供。

异质性与敏感性分析

在几个结果中观察到显著的异质性，包括BOP、PD、PI和CAL。为解决此问题，进行了敏感性分析（补充文件4），结果显示在PD结果中，两项研究显著偏离中心趋势。类似地，在PI结果中，一项研究显示与中心线显著偏离。对于其他结果，数据点紧密聚集在平均效应大小周围，表明没有有影响的异常值。尽管观察到异质性，考虑到其低偏倚风险且纳入研究数量相对较少，所有异常值研究均未从分析中排除。

发表偏倚

使用漏斗图评估潜在发表偏倚，图表显示围绕垂直轴有不同程度的对称性。大多数结果的漏斗图（补充图5.1、5.4、5.5和5.6）显示近乎对称，表明发表偏倚最小。然而，补充图5.2和5.3显示明显不对称，表明存在潜在偏倚。为进一步评估此点，进行了Egger检验，结果在补充文件5中讨论。

Meta分析结果

探诊出血（BOP）

共有十项研究涵盖485名患者纳入Meta分析，以评估PDT对种植体周围炎患者BOP的影响。其中，四项研究使用甲苯胺蓝，四项使用酚噻嗪氯化物，两项使用亚甲蓝。Meta分析显示，与对照组相比，PDT组BOP显著减少（SMD = -0.49, 95% CI: -0.89, -0.09）（图2a），表明PDT改善了种植体周围健康。亚组分析揭示了不同光敏剂疗效的差异。具体而言，使用甲苯胺蓝的PDT显著改善了BOP（SMD = -1.52, 95% CI: -2.12, -0.93），而使用酚噻嗪氯化物（SMD = -0.23, 95% CI: -0.73, 0.27）或亚甲蓝（SMD = -0.40, 95% CI: -0.89, 0.08）的治疗组未观察到显著变化。

探诊深度（PD）

分析了涉及678名患者的十三项研究，以评估PDT对PD的影响。具体而言，四项研究使用甲苯胺蓝，六项研究使用酚噻嗪氯化物，三项使用亚甲蓝。Meta分析显示，与对照组相比，PDT组的PD显著减少（SMD = -1.49, 95% CI: -2.31, -0.66）（图2b）。亚组分析显示，PDT的疗效因不同光敏剂而异。值得注意的是，甲苯胺蓝亚组在PD方面表现出显著改善（SMD = -1.81, 95% CI: -2.68, -0.94）。相比之下，使用酚噻嗪氯化物（SMD = -1.17, 95% CI: -2.39, 0.05）和亚甲蓝（SMD = -1.86, 95% CI: -4.17, 0.44）的亚组未显示统计学显著差异。

菌斑指数（PI）

Meta分析包括8项研究，共360名患者，以评估PDT对PI的影响。其中包括两项使用甲苯胺蓝的研究，四项使用酚噻嗪氯化物的研究，以及两项使用亚甲蓝的研究。总体效应大小表明，与对照组相比，PDT显著降低了PI（SMD = -1.11, 95% CI: -1.98, -0.25）（图2c）。亚组分析显示，亚甲蓝特别有效，显示出PI的大幅减少（SMD = -3.74, 95% CI: -6.99, -0.50）。相反，酚噻嗪氯化物（SMD = -0.50, 95% CI: -1.26, 0.27）和甲苯胺蓝（SMD = -0.20, 95% CI: -0.68, 0.28）亚组未表现出显著差异。

临床附着水平（CAL）

三项研究共191名患者纳入分析PDT对CAL的影响。其中，一项研究使用甲苯胺蓝，两项研究使用酚噻嗪氯化物。总体Meta分析未发现PDT组与对照组之间存在统计学显著差异（SMD = -0.67, 95% CI: -1.62, 0.27）（图2d）。然而，亚组分析显示，使用甲苯胺蓝的PDT显著改善了CAL（SMD = -1.15, 95% CI: -2.15, -0.15）。相比之下，酚噻嗪氯化物亚组未显示统计学显著差异（SMD = 0.29, 95% CI: -0.33, 0.92）。

骨嵴骨丧失（CBL）

Meta分析包括四项研究，共237名患者，以评估PDT对CBL的影响。其中，三项研究使用酚噻嗪氯化物，一项研究使用亚甲蓝。汇总结果表明，与对照组相比，PDT组的CBL显著减少（SMD = -0.53, 95% CI: -0.89, -0.17）（图2e）。亚组分析进一步强调，酚噻嗪氯化物亚组的CBL有显著改善（SMD = -0.59, 95% CI: -1.15, -0.03）。然而，亚甲蓝亚组未证明显著差异（SMD = -0.43, 95% CI: -1.16, 0.30）。

出血指数（BI）

两项研究涉及68名患者的分析显示，与对照组相比，PDT组的BI显著降低（SMD = -1.52, 95% CI: -2.39, -0.64）（图2f）。

讨论

本项Meta分析综合了十三项RCTs的数据，全面评估了PDT治疗种植体周围炎的疗效。本研究的主要发现表明，PDT在改善种植体周围炎患者的临床结果方面显著有效。我们的研究结果表明，PDT显著改善了关键临床结果，包括BOP、PD、PI、CBL和BI——这些都是种植体周围健康和治疗成功的关键指标。此外，本研究强调了PDT中使用的各种光敏剂的不同疗效。在各种光敏剂中，甲苯胺蓝（Toluidine Blue）表现出最显著的疗效，显著改善了BOP、PD、CAL和BI。同时，亚甲蓝（Methylene Blue）在减少PI方面表现出显著效果，而酚噻嗪氯化物（Phenothiazine Chloride）在减轻CBL方面有效。这些发现强调了PDT作为管理种植体周围炎的有价值辅助治疗的潜力，提供了传统疗法的微创替代方案。本研究的意义在于其能够描述不同光敏剂的具体益处，从而为优化临床实践中的PDT方案提供基于证据的指导。

特别是，我们的Meta分析显示，虽然PDT在改善大多数种植体周围炎相关临床结果方面表现出显著疗效，但它对CAL未显示统计学显著影响。然而，PDT对其他关键指标（如BOP、PD、PI、CBL和BI）的积极影响强调了其整体有效性。这些发现与相关主题的更广泛文献一致。例如，Alqahtani等人（2019）的系统评价得出结论，与单独机械清创相比，PDT显著改善了种植体周围炎患者的临床参数，如探诊深度和探诊出血。类似地，Zhao等人（2020）强调了PDT作为辅助治疗的短期益处，尽管他们指出研究间缺乏标准化协议。我们的发现与这些观察结果一致，并通过评估PDT中不同光敏剂的相对有效性进一步扩展了文献。例如，Renvert等人报告PDT显著减少了种植体周围炎症和微生物负荷，这与我们观察到的BOP和PD的显著改善一致。类似地，Kotsakis等人的研究表明PDT在减少探诊深度和菌斑指数方面具有显著优势，这证实了我们的结果。这些比较研究进一步验证了我们的结论，即PDT是管理种植体周围炎的有效辅助疗法，在除CAL外的多个临床结果上提供显著益处。

PDT治疗种植体周围炎的优势可能与几种提出的机制有关。首先，PDT被认为通过产生活性氧（ROS）发挥抗菌作用，这可能有助于生物膜破坏和减少炎症。其次，实验研究表明PDT可能与有利于组织修复的细胞反应有关，例如成纤维细胞和成骨细胞活性，尽管此类效应尚未在具有组织学终点的人体RCTs中得到一致证实。第三，PDT可能有助于改善局部循环，从而支持炎症的消退和组织恢复。虽然这些生物学机制是合理的，但当前的临床证据不允许就组织再生得出明确结论，需要进一步的机制研究。

尽管总体结果积极，但结果中观察到的异质性需要基于PDT中使用的不同光敏剂进行进一步的亚组分析。具体而言，甲苯胺蓝在BOP、PD、CAL和BI方面表现出显著改善，得到四项RCTs的支持；亚甲蓝在三项RCTs中显示出减少PI的显著效果；而酚噻嗪氯化物在六项RCTs中与改善的CBL相关。然而，在解释这些亚组发现时需要谨慎，特别是对于亚甲蓝和甲苯胺蓝，因为支持的研究数量有限，可能降低了统计效力。比较而言，甲苯胺蓝似乎提供了最广泛的临床益处，特别是在软组织和炎症指标方面。亚甲蓝的优势主要在于菌斑减少（PI），而酚噻嗪氯化物可能在保持骨嵴骨结构（CBL）方面更有益。这些相对优势表明，光敏剂的选择应考虑PDT的具体临床目标。这些发现证实了先前的研究，这些研究也强调了PDT中不同光敏剂的不同有效性。这些试剂的不同疗效可归因于几个因素。例如，甲苯胺蓝对细菌细胞壁有强亲和力，增强了其产生ROS的能力，并有效减少微生物负荷和炎症。亚甲蓝在减少PI方面的功效可能归因于其最佳吸收特性及其穿透生物膜的能力，使其对菌斑相关细菌特别有效。酚噻嗪氯化物对CBL的影响可能与其在减少细菌负荷和促进成骨细胞活性方面的双重作用有关，从而有助于骨保存。这些见解强调，光敏剂的选择对于优化PDT结果至关重要，根据特定临床情况定制光敏剂可能会增强种植体周围炎治疗的整体有效性。

本研究提出了几个增强其发现稳健性和可靠性的优势。首先，使用严谨的网络Meta分析方法允许全面比较PDT中不同光敏剂的有效性，提供了对其相对疗效更细致的理解。其次，纳入高质量RCTs确保综合的证据基于方法学上合理的研究，从而增加了结果的可信度。然而，也应承认一些局限性。首先，纳入研究间干预协议的异质性，例如激光技术类型的差异以及PDT会话持续时间和频率的不同，可能影响了结果，可能导致结果的变异性。其次，光敏剂的剂量和应用方案在研究间未标准化。浓度、暴露时间和光传递参数的差异可能引入了进一步的方法学异质性，潜在影响治疗效果并限制直接可比性。第三，一些试验中相对较短的随访期可能无法完全捕捉PDT对种植体周围健康的长期影响，限制了评估观察到的益处可持续性的能力。最后，研究人群仅限于种植体周围炎患者，这可能限制研究发现对更广泛人群（如患有较轻种植体周围状况或不同 demographic 群体的人群）的普遍性。此外，应注意PDT的几个缺点和潜在不良反应。一些纳入研究报告了轻微和短暂的不良反应，如光激活后的局部不适、软组织刺激或灼烧感。黏膜或牙齿染色的风险——特别是使用甲苯胺蓝和亚甲蓝等光敏剂时——可能影响患者接受度。此外，PDT的疗效高度依赖于操作者，需要精确的光传递和均匀的光敏剂应用；技术性能不足可能降低临床有效性。对专业设备和训练有素人员的要求也可能限制其可及性和常规整合到普通牙科实践中。鉴于这些局限性，未来研究应侧重于标准化PDT治疗协议，包括最佳激光参数和光敏剂选择。此外，需要进行具有延长随访期的长期研究，以评估PDT对种植体周围健康的持续影响。将研究扩展到包括多样化患者群体和不同阶段的种植体周围疾病也将有助于确定PDT在临床实践中的更广泛适用性。

结论

本Meta分析表明，PDT是治疗种植体周围炎的有效方法，显著改善了关键临床结果，如BOP、PD、PI、CBL和BI。PDT的有效性因不同光敏剂而异，甲苯胺蓝显示出最全面的益处。尽管研究设计存在一些异质性和局限性，但PDT减少炎症和促进组织愈合的能力使其成为种植体周围治疗中有价值的辅助手段。未来研究应侧重于标准化治疗协议，并评估PDT在不同患者群体中的长期疗效，以增强其临床应用。