中国肢端肥大症患者人际功能障碍的代谢因素：一项全国性横断面研究

本综述系统探讨了中国肢端肥大症患者人际功能障碍（IIP-D）的临床与代谢预测因子。研究通过机器学习模型（XGBoost，AUC=0.873）首次揭示额窦隆起、心悸、心肌病、术前生长激素（GH）水平与肢端肥大是独立预测因子，强调将心理社会筛查整合入神经内分泌诊疗体系对改善患者生活质量的重要性。

　　

引言

肢端肥大症是一种由生长激素（GH）持续过量分泌导致胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高的罕见慢性内分泌疾病。长期暴露于过量激素会引起进行性体貌改变、广泛代谢紊乱以及高负担的躯体与认知症状。除经典外周表现外，GH过量会通过氧化应激和异常内皮增殖破坏脑血管结构与灌注，增加心血管疾病、脑血管病变和呼吸系统疾病风险。诊断延迟或控制不佳常伴随高血压、心肌病、脑卒中和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的高发风险，共同导致患者寿命缩短。

即便在现代医学、手术和放疗技术取得进步后，许多达到生化控制的患者仍报告健康相关生活质量（HRQoL）持续受损。慢性关节疼痛、疲劳、心肺并发症和轻中度认知缺陷是常见症状。研究显示约29%的肢端肥大症患者存在脑微出血（CMBs），而OSA是CMBs的独立预测因子，表明脑灌注紊乱与认知衰退相关。这些神经学后遗症会产生切实的社会心理影响。

在心理结局中，人际功能障碍虽关键却研究不足。自我功能和社会关系困难会削弱情绪韧性、阻碍社会再融入并影响长期治疗依从性。人际问题量表-困难版（IIP-D）可全面评估这些困难，其在慢性疾病背景下具有临床相关性。先前研究发现IIP-D评分升高与冠心病和恶性肿瘤病史相关，强调躯体疾病与人际损害间的复杂相互作用。然而，肢端肥大症中不同躯体表现（如骨骼畸形和心血管症状）、代谢功能障碍和认知损伤对人际功能障碍的相对贡献尚未被系统研究。

为填补这一知识空白，本研究利用中国肢端肥大症患者协会（CAPA）登记数据开展全国性横断面研究，旨在识别与人际困难最密切相关的代谢因素、临床表现、认知缺陷和合并症。明确这些预测因子将有助于早期心理神经学评估，并指导多学科诊疗以改善这一脆弱人群的社会功能和整体生活质量。

方法

研究设计与人群

本研究对CAPA登记库进行了全国性横断面回顾分析，该登记库涵盖来自中国112家三级医院的标准化临床信息，包括人口统计学变量、临床表现、激素和生化参数（标准化至WHO IS 98/574）、影像学结果、病理报告、手术记录和纵向随访信息。筛选1995年6月至2018年12月期间诊断的所有肢端肥大症患者（n=916）。合格参与者需经组织学确诊疾病，有经蝶窦手术史，且具备完整的围手术期和生化随访数据。排除未手术或记录不全的患者后，最终队列包含585例患者。为确保数据质量，所有中心研究者在数据录入前均完成CAPA平台的强制性在线培训模块。

人际问题量表-困难版（IIP-D）

IIP-D问卷作为经过验证的自评工具，用于识别和量化人际困难。本研究采用缩短的德文版IIP-D，其包含32个条目，基于环状模型评估控制/支配和情感维度，已广泛应用于研究中。该模型将人际困难分为八个特定子量表：支配性、报复性/竞争性、冷漠/疏离、内向/社交回避、非自信/不安全感、易被利用/顺从性、养育性（包含生理和情感关怀能力）和侵入性（以破坏性、不受欢迎的人际行为为特征）。受访者以Likert型量表（0“完全没有”至4“极度”）评分各条目。各子量表分数通过计算相应领域内所有条目的平均值获得。标准化分数用于与德国规范人群（14-98岁）比较。每位参与者的IIP-D综合分数通过计算所有八个人际子量表的平均分确定。

该问卷通过临床医生和双语专家（D.H.、Y.T.和S.Y.）进行的标准化正向-反向翻译程序适应中国人群使用，以确保文化和语言等效性。

定义

术后生化缓解基于共识生化标准定义。若符合以下任一条件则认为疾病活动：（i）随机血清GH水平≥2.5μg/L或75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间最低GH水平≥1μg/L；或（ii）标准化IGF-1水平高于基于2791名中国健康成年人（1339名男性，1452名女性）的年龄和性别调整正常上限。IIP-D包含八个子量表，总综合分数为32。本研究根据IIP-D分数中位数（中位数=16）对患者进行分层。分数≥17（高于中位数）被定义为高IIP-D组，表明存在临床相关的人际功能障碍，并用作后续分析的阈值。

统计分析

连续变量以均值±标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR）表示，分类变量以计数（百分比）表示。组间连续变量差异使用Mann–Whitney U检验评估，分类变量通过卡方检验或Fisher精确检验分析。

在探索性因子分析前，使用Kaiser–Meyer–Olkin（KMO）度和Bartlett球形检验评估样本充分性和数据适用性。所有统计分析使用Python（3.12.1版）及相关库（包括NumPy 2.0、pandas 3.0、SciPy 1.16和scikit-learn 1.7）和R v4.4.3进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学显著性。

特征选择与分类模型

使用与高IIP-D（≥17）相关的临床和人口统计学特征开发监督机器学习模型。为降低维数并识别最具判别性的相关特征，进行了主成分分析（PCA）。采用分层5折交叉验证策略对逻辑回归、随机森林、梯度提升、极限梯度提升（XGBoost）和多层感知器（MPL）模型进行训练/验证，以估计模型泛化性和性能指标（AUC、准确率、敏感性、特异性、宏观F1）。区分度通过受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）量化。选择交叉验证中表现最佳的模型进行最终测试。

应用层次聚合聚类（Ward联接、欧几里得距离）以识别与人际功能障碍相关的临床显著亚组或症状群。使用Spearman和Pearson相关性检验定量变量间的关联，并相应可视化。弱、中、强单调关系由|ρ|幅度定义：<0.39、0.40至0.59和>0.60。

结果

基线患者特征

在585例合格患者中，347例为女性（59.5%）。诊断年龄范围为31至44岁，女性就诊年龄大于男性。最常见表现为面部特征粗糙（93.6%）、肢端肥大（92.8%）、头痛（57.6%）、多汗（56.7%）、额窦隆起（49.4%）和视力损害（43.4%）。大腺瘤患者头痛报告频率高于微腺瘤或巨大腺瘤患者（56.9%），但差异不显著。

76%的患者观察到认知障碍，主要为记忆缺陷。骨关节病是主要合并症（57.1%），其次是性功能障碍（38.2%）和OSA（24.2%）。女性中月经不调尤为常见（66.3%）。

影像学特征方面，大腺瘤占主导（67.8%），而微腺瘤和巨大腺瘤分别占22.2%和9.9%。肿瘤大小在性别间无统计学显著差异。9.6%的患者记录有垂体卒中，女性稍多（10.1%对8.9%）。海绵窦侵袭是最常见的侵袭模式（63.5%），其次是颈内动脉包绕（13.7%）和蝶窦扩展（10.6%）。

生化状况与人际困难

研究中的585例患者，228例（38.9%）达到生化缓解，357例（61.1%）处于生化活动期。Fisher检验结果（χ2=0.00016，p=0.990）显示生化缓解与人际功能障碍间无显著统计学关系。高IIP-D组患者总数为73例，其中44例（60.3%）处于生化活动期，29例（39.7%）达到初始生化缓解。

KMO与Bartlett检验

在探索性因子分析前，使用KMO度和Bartlett球形检验评估样本充分性和数据适用性。获得的KMO值为0.438。然而，Bartlett球形检验具有统计学显著性（χ2=18,324.37；自由度=1653；p<0.001），确认变量间相关性足以证明探索性分析的合理性。

人际困难的临床相关性

面部特征粗糙、颧骨肥大、头痛、额窦隆起和视觉异常均与较高IIP-D分数相关（均p<0.001）。认知障碍，包括学习困难、幻觉、记忆衰退和空间知觉受损，同样与IIP-D分数升高相关（p=0.006）。心悸、结直肠疾病、月经不调、性功能障碍和肥胖显示出类似关联。

低与高IIP-D组比较

与低分患者相比，高IIP-D组（分数≥17）更频繁表现出肢端肥大（p=0.011）、颧骨肥大（p=0.010）、头痛（p=0.044）、额窦隆起（p=0.003）、视力损害（p=0.004）、心悸（p=0.002）和视野缺损（p=0.037）。他们还具有更高的记忆障碍（p=0.013）、学习困难、计算困难、幻觉（均p<0.001）、错觉（p=0.047）、月经不调（p=0.036）、性功能障碍（p=0.027）和肥胖（p=0.002）发生率。

基于机器学习的高IIP-D分数相关代谢因素识别

特征重要性

基于逻辑回归模型，高IIP-D组的最有影响力预测因子是额窦隆起（10.7）、心悸（1.01）、心肌病（0.73）、疾病持续时间（0.70）、术前GH浓度（0.65）、肢端肥大（0.60）、心律失常（0.55）和心房颤动（0.48）。

预测模型性能

候选分类器包括逻辑回归、随机森林、梯度提升、极限梯度提升（XGBoost）和多层感知器（MLP）。在五折交叉验证中，梯度提升（AUC=0.867）和XGBoost（AUC=0.868）观察到最高AUC，各指标性能相当。XGBoost被选用于最终测试， achieving an AUC of 0.873, accuracy of 0.812, F1-score of 0.789, sensitivity of 0.750, and specificity of 0.857.

层次聚类分析

层次聚类分析揭示了三个主要聚类， each representing distinct symptom profiles in patients with acromegaly.

聚类1：人际与行为症状

包括人际困难，如报复性/自我中心、侵入性、社交回避、冷漠/疏远、非自信、过度养育、易被利用和支配性，反映了显著的心理社会负担。

聚类2：临床参数与认知症状

变量根据肿瘤特征（肿瘤大小、Knosp分级、术前术后GH水平、海绵窦侵袭）、人口统计学特征（年龄和持续时间）、认知功能障碍（空间知觉障碍、计算困难和学习困难）、月经不调和乳溢分组。这些特征共同表明临床和认知复杂性 contribute to impaired social functioning.

聚类3：躯体表现与心血管症状

症状包括显著的躯体变化（额窦隆起、颧骨肥大和面部特征粗糙）和心血管相关症状（心悸、心房颤动、心血管疾病、房室传导阻滞和高血压）。这突出了躯体畸形和心脑血管健康对患者生活质量和人际关系的显著影响。

检测到Knosp分级与术后GH浓度间存在中度正相关（Spearman |ρ|=0.33；p<0.001），表明海绵窦侵袭与经蝶窦手术后较高的残留GH分泌相关。相比之下，年龄、症状持续时间、肿瘤侵袭性、围手术期GH指数和人际功能障碍（IIP-D）分数间的所有其他两两相关性均较弱（|ρ|<0.25），强调了这些临床和心理社会领域的相对独立性。

讨论

这项全国性横断面分析 of 585 Chinese acromegaly patients identified preoperative frontal bossing, palpitations, cardiomyopathy, duration, GH levels, and acral enlargement as robust, independent predictors of severe interpersonal dysfunction. These findings highlight the significant psychosocial burden in acromegaly, emphasizing that interpersonal difficulties are linked not only to visible physical changes but also to clinical symptoms reflecting systemic endocrine and cerebrovascular involvement.

额窦隆起，指示明显的骨骼畸形， also significantly predicted the interpersonal dysfunction factor in this study. This finding is particularly novel and significant because it highlights the psychological impact of visible physical abnormalities on social interaction. Such visible physical alterations can lead to stigma, reduced self-esteem, and social anxiety, contributing directly to interpersonal avoidance. Additionally, frontal bossing serves as a marker of long-standing GH exposure, indirectly representing cumulative cerebrovascular and cognitive damage.

GH水平升高作为另一个关键预测因子出现，与先前研究一致，表明慢性GH过量与结构和功能脑改变相关，包括肢端肥大症患者髓鞘敏感信号减少和重要白质束的扩散异常。过量GH水平可下调内皮一氧化氮生物利用度、促进氧化应激并减弱脑小动脉血管舒张。这些过程使患者易患脑低灌注、白质病变和神经血管耦合受损，所有这些都导致记忆、执行功能和情绪调节方面的认知缺陷。因此，肢端肥大症患者可能表现出减弱的脑血管反应性和灌注缺陷，特别是在侧支血液供应薄弱的分水岭区和白质区域。此外，神经血管耦合可能被破坏。脑血管疾病（CVD）占该患者群体全因死亡率的2.4%–15.4%。CVD影响神经血管变化，这对人际功能产生负面影响，提供了过量GH水平与心理社会结局间合理的机制联系。

CVD还通过内在心脏神经系统（ICNS）介导触发相互作用，使心脏问题成为肢端肥大症患者中第二普遍且临床显著的问题。 autopsy studies have found that up to 93% of patients with acromegaly develop myocardial hypertrophy, and approximately 60% of patients experience cardiomyopathy, arrhythmia, hypertension, palpitations, or valvular heart disease during their lifetime. 心悸、心肌病和心房颤动（AF）作为独立预测因子的出现，突出了心血管功能障碍在肢端肥大症相关人际困难中的作用，可能由与心脏症状相关的心理困扰或焦虑介导。先前研究表明，在肢端肥大症患者中，心血管症状可引发焦虑和抑郁障碍。对心律变化特别敏感的患者常常发现自己陷入“连锁反应”，其中每次心悸发作都会加剧他们的焦虑。这种增加的焦虑随后会加重心脏症状。复发性心悸的经历常常导致高度焦虑和过度警觉，在心脏和中枢神经系统（CNS）之间建立有害的反馈循环。一项研究发现心律失常（如AF和心悸）说明了这种双向关系：约三分之一的AF患者表现出高度焦虑或抑郁，这反过来对他们的整体生活质量产生负面影响。因此，存在一种“心-脑轴”在起作用；心脏症状如心悸可加重CNS介导的疾病，而精神压力可加剧心律失常和心悸。

与心悸相关持续时间较长的患者， mainly the patients with acromegaly, commonly reflect underlying arrhythmias or reduced cardiac function, leading to diminished cardiac output and cerebral hypoperfusion, which can exacerbate structural brain alterations, such as brain atrophy and white matter lesions. 这些皮层区域的改变通常与认知衰退相关， particularly affecting memory, attention, and emotional stability. These findings underscore the cardiovascular–cerebrovascular interplay in acromegaly and suggest that cardiac evaluation and intervention could be critical components in managing psychosocial complications. 我们的发现进一步表明，有心脏并发症的患者表现出显著更高的IIP-D分数，反映了更严重的人际功能障碍。这一观察结果与现有证据一致，表明躯体合并症的负担会加重慢性内分泌疾病患者的心理困扰并损害社会功能。例如，一项关于肢端肥大症的多中心研究显示，抑郁和关节病均独立导致生活质量下降。

临床上，这些发现主张在标准神经内分泌诊疗实践中 critical need for routine psychosocial evaluation, particularly for patients with elevated preoperative GH levels, pronounced skeletal changes, and acral enlargement. 将系统筛查工具（如IIP-D）纳入常规临床评估可显著改善早期识别和管理策略 for patients at risk of interpersonal dysfunction, ultimately enhancing overall patient care and QoL.

然而，也应承认几个局限性。回顾性横断面设计无法得出关于因果关系的明确结论。尽管广泛验证，IIP-D量表在肢端肥大症人群中缺乏特异性验证，在推广这些发现时需要谨慎。次优的KMO可能限制聚类分析的可靠性，因此从中得出的任何结论（如存在三个 distinct patient subgroups）必须被视为临时性的。研究对登记数据的依赖引入了潜在选择偏倚，且中国人群特定的文化因素可能限制其国际普适性。未来结合神经影像和 comprehensive neuropsychological evaluations的前瞻性研究对于阐明潜在机制和确认这些关联至关重要。评估肢端肥大症患者心理社会治疗效果的干预试验也 highly beneficial.

结论

这项全国性多中心研究表明，术前GH水平升高、心血管症状（特别是心悸）和额窦隆起是肢端肥大症患者人际困难的可靠预测因子。这些发现强调内分泌失调、GH驱动的脑血管改变、心血管受累和可见的骨骼畸形 substantially impair social interactions and QoL. 将多学科常规心理社会筛查和及时干预纳入标准临床实践可显著改善人际功能和整体患者结局。未来研究应阐明潜在神经生物学机制并评估靶向治疗干预。及时干预标准临床实践可显著改善人际功能和整体患者结局。未来研究应进一步阐明神经生物学机制并评估综合治疗策略的有效性。