递归分区算法在骨髓衰竭综合征鉴别诊断中的应用：构建高效评分系统区分获得性与遗传性病因

本综述系统介绍了基于递归分区（recursive partitioning）算法开发的临床评分系统，用于区分获得性再生障碍性贫血（aAA）与遗传性骨髓衰竭综合征（IBMF）。该模型通过形态学异常、PNH克隆（≥0.1%）和急性起病（血细胞减少<1年）三个关键指标，在训练集和验证集中分别达到96.2%/95.7%的敏感性和88.2%/91.8%的特异性，为临床早期治疗决策提供了重要依据。

　　

引言

骨髓衰竭综合征（BMF）是一组异质性疾病，主要分为遗传性骨髓衰竭（IBMF）和获得性再生障碍性贫血（aAA）两大类。获得性AA多由免疫介导，T淋巴细胞在造血干细胞和祖细胞破坏中起关键作用；而IBMF则源于端粒维持、造血相关基因、DNA损伤应答或核糖体生物合成等方面的胚系缺陷。准确区分两者对治疗选择（免疫抑制治疗或移植）、预后评估及遗传咨询至关重要。

目前IBMF的诊断依赖基因检测（如下一代测序技术NGS）和染色体断裂试验，但这些方法通常需要数月时间，且并非所有医疗机构都能开展。临床迫切需要一种快速、实用的评分系统，帮助医生在基因结果回报前初步判断病因，及时启动治疗。

方法

患者队列

研究纳入经骨髓活检证实的BMF患者，按细胞减少程度分为中度（细胞度<50%）和重度/极重度（细胞度<30%）。训练集包括2017–2021年间在法国圣路易和罗伯特·德布雷医院确诊的150例患者（aAA 133例，IBMF 17例）；验证集来自法国国家注册数据库（RIME），共465例患者（aAA 368例，IBMF 97例）。

诊断分组与变量收集

IBMF的诊断需满足以下任一条件：发现已知IBMF致病性胚系变异、Fanconi贫血染色体断裂试验阳性。aAA的诊断依据为NGS panel阴性或对免疫抑制治疗（IST）有应答。研究回顾性记录了33项临床和实验室特征，包括年龄、妊娠史、肝炎史、个人及家族血液病史、自身免疫性疾病、形态学异常（皮肤、肺、肝等）、血细胞计数、PNH克隆（粒细胞≥0.1%）、胎儿血红蛋白（HbF）、α-甲胎蛋白（AFP）、端粒长度（Flow-FISH法）等。

统计分析

采用递归分区算法（基于条件推断框架）构建诊断决策树。该模型能够处理缺失值，并通过分层分裂策略优化分类性能。最终筛选出13个候选变量，包括疾病严重程度、妊娠诊断、肝炎后发病、急性起病、PNH克隆、核型异常、形态学异常、AFP、HbF、端粒长度、诊断年龄、核型失败及平均红细胞体积。模型性能通过敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）及其95%置信区间评估。

结果

训练集特征

训练集中IBMF患者包括端粒生物学障碍（TBD，9例）、Fanconi贫血（5例）、MECOM综合征、SAMD9L综合征和MPL突变各1例。与IBMF相比，aAA患者更多表现为重度（53.4% vs. 23.5%）和极重度（21.9% vs. 11.8%）骨髓衰竭，且急性起病比例更高（84.4% vs. 17.7%）。PNH克隆仅见于aAA患者（54.7%），而形态学异常在IBMF中更常见（88.2% vs. 11.4%）。IBMF患者的AFP（3.1 vs. 1.2 UI/L）和HbF（8.1% vs. 1.9%）中位值也显著更高。

单因素分析显示，以下变量具有统计学意义：BMF严重程度、急性起病、PNH克隆≥0.1%、形态学异常、HbF水平及端粒长度（低于年龄匹配对照的第10百分位）。

算法构建与性能

最终选择的诊断算法（Tree 1）包含三个变量：形态学异常、PNH克隆（≥0.1%）和急性起病（血细胞减少<1年）。具体判断规则为：

• •

  无形态学异常且急性起病 → 预测为aAA

• •

  有形态学异常但伴PNH克隆（≥0.1%）→ 预测为aAA

• •

  有形态学异常且无PNH克隆 → 预测为IBMF

• •

  无形态学异常且非急性起病 → 预测为IBMF

该算法在训练集中的敏感性为96.2%（95%CI: 91.4%–98.8%），特异性为88.2%（95%CI: 63.6%–98.5%），PPV为98.5%，NPV为75%。

验证集结果

验证集中IBMF病因包括Fanconi贫血（55例）、TBD（33例）、DDX41胚系突变（2例）及其他（GATA2缺陷、Diamond-Blackfan贫血等）。应用上述算法后，敏感性为95.7%（93%–97.5%），特异性为91.8%（84.4%–96.4%），PPV为97.8%，NPV为84.8%。在仅包含完成遗传检测的亚组中（121例），结果依然稳健。

误诊分析

训练集中7例（4.7%）被错误分类，包括2例TERT突变患者（无急性起病、无形态学异常、无PNH克隆）和5例aAA患者（有形态学异常但无PNH克隆）。验证集中24例（5.2%）误诊，包括17例aAA和7例IBMF（含端粒病、GATA2缺陷、LIG4缺陷及DDX41胚系变异）。值得注意的是，1例DDX41突变患者伴有PNH克隆（粒细胞3%，单核细胞15%），但因其无急性起病和形态学异常，最终仍被正确归类为IBMF。

讨论

本研究开发的递归分区模型仅用三个临床常用指标（形态学异常、PNH克隆≥0.1%、急性起病），即可高效区分aAA与IBMF，且在大规模验证中表现出色。与其他模型相比，该评分系统无需端粒长度等复杂参数，更易在临床推广。

PNH克隆的检测阈值选择至关重要。本研究采用≥0.1%的阈值，在aAA中的检出率为46.2%，与既往报道一致。尽管极少数IBMF患者可能出现小PNH克隆（通常<0.1%），但提高阈值（如1%或5%）可进一步提高特异性。同时，形态学异常和急性起病也是重要判别因素：IBMF多伴先天畸形或慢性病程，而aAA常急性发作。

尽管AFP升高（Fanconi贫血）和HbF升高（应激性造血）对IBMF有提示意义，但因数据缺失较多，未纳入最终模型。端粒缩短虽常见于TBD，但也可见于其他IBMF甚至严重aAA，因此其特异性有限。

基因检测仍是IBMF诊断的金标准，但存在耗时长、结果不确定（如VUS变异）等问题。本研究评分系统能在遗传结果回报前辅助决策，减少治疗延迟。尤其对于需移植的IBMF患者，早期确诊有助于调整预处理方案，降低器官毒性和非复发死亡率。

研究局限性包括部分患者未行全面遗传检测、儿童患者既往血常规数据缺失等。未来将前瞻性验证该评分，并探索加入端粒长度、AFP、HbF等指标以提升特定人群的PPV。

结论

本研究构建的递归分区评分系统仅需三个临床常用指标，即可高效区分获得性与遗传性骨髓衰竭，敏感性达95.7%，特异性达91.8%。该工具操作简便、结果快速，能有效弥补基因检测的延迟与不可及性，为早期治疗决策提供可靠依据，具有重要的临床推广价值。