创伤性脑损伤后血浆神经退行性生物标志物的长期动态演变及其与痴呆风险的关联研究

本综述深入探讨了创伤性脑损伤（TBI）对血浆生物标志物（包括Aβ42/Aβ40、pTau181、NfL和GFAP）长期轨迹的影响及其与痴呆风险的交互作用。研究通过社区队列的26年随访数据，首次揭示TBI后生物标志物异常可持续近十年，且TBI会显著增强神经丝轻链（NfL）与痴呆风险的关联性，为TBI相关神经退行性病变的机制研究和临床干预提供了关键证据。

　　

1 背景

创伤性脑损伤（TBI）已被确认为痴呆的可调控风险因素，而血液中的阿尔茨海默病（AD）相关病理、神经元损伤和星形胶质细胞增生的生物标志物在痴呆和TBI领域均显示出临床筛查潜力。尽管既往研究提示神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在TBI后至少5年内保持升高，但关于Aβ和tau蛋白亚型的研究随访时间较短且结果异质性较大。中长期生物标志物轨迹及其与痴呆风险的交互作用尚不明确。

2 方法

2.1 研究人群与设计

本研究基于社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究队列，选取1050名无TBI史的参与者，在1993–1995年（访视3）、2011–2013年（访视5）和2016–2019年（访视6/7）采集血浆样本，检测Aβ₄₂/Aβ₄₀、磷酸化tau181（pTau181）、NfL和GFAP水平。通过线性混合效应模型估计TBI相关的生物标志物轨迹，并应用Cox比例风险模型分析TBI是否修饰生物标志物与痴呆风险的关联。

2.2 创伤性脑损伤定义

TBI事件通过三种数据源定义：自报问卷（需医疗照顾或伴意识丧失的头部损伤）、住院ICD-9/10编码及医疗保险数据。严重程度依据国防部标准分为轻度、中度/重度/穿透性损伤。

2.3 生物标志物测量

使用Quanterix Simoa平台的Neurology 4-Plex E assay检测血浆样本。Aβ₄₂/Aβ₄₀比率经倒置处理，pTau181、NfL和GFAP经log₂转换以满足正态分布假设。

2.4 痴呆判定

所有痴呆病例依据NIA-AA标准和DSM-5，通过认知评估、知情者访谈、电话随访及医疗记录综合判定。

2.5 统计分析

采用SAS 9.4和Stata 14.0软件。线性混合模型评估生物标志物随时间的变化，Cox模型评估痴呆风险。通过相乘性和相加性交互作用（RERI）检验TBI的修饰效应。

3 结果

3.1 生物标志物变化

在1150名参与者中，TBI中位发生时间为访视3后12.8年。TBI后，倒置Aβ₄₂/Aβ₄₀比率较低水平持续9.3年，pTau181、NfL和GFAP升高分别持续8.5年、>13.8年和12.7年。GFAP的关联最强（0.244 SD）。多次TBI或更严重损伤导致生物标志物恢复更慢。

3.2 生物标志物与痴呆风险

TBI状态显著修饰晚期生命阶段log₂NfL与痴呆风险的关联（RERI=1.75, p=0.024），表明TBI群体基线痴呆风险更高，相同NfL水平增幅带来更大绝对风险提升。TBI频率、严重程度和发生时间均观察到与Aβ₄₂/Aβ₄₀、pTau181和GFAP的交互作用。

4 讨论

本研究证实TBI导致神经元退化（NfL）和星形胶质细胞增生（GFAP）生物标志物升高持续12–14年，AD相关生物标志物（Aβ₄₂/Aβ₄₀和pTau181）异常持续8–9年。TBI事件可能增强生物标志物（尤其是晚期NfL）与痴呆风险的关联，提示TBI相关神经退行性病变机制具有异质性，既涉及损伤前存在的病理过程，也包含创伤触发的全新病理机制。研究局限性包括自报TBI的潜在误分类、生物标志物测量时间点有限及缺乏神经病理学验证。未来需进一步阐明TBI与痴呆关联的机制基础。