GLP-1受体激动剂对比其他降糖药对2型糖尿病患者痴呆风险的因果效应研究：一项多中心大规模队列分析

本研究采用靶向学习因果推断方法，对比GLP-1RA与SGLT2i、DPP4i及SU对老年2型糖尿病患者痴呆风险的影响。结果显示，GLP-1RA相较于DPP4i和SU可显著降低痴呆发生风险（aRD分别为–0.013和–0.016），而与SGLT2i相比无显著差异，为临床用药选择提供了高级别证据支持。

　　

背景

糖尿病是血管性痴呆和阿尔茨海默病的关键风险因素。越来越多的证据表明，某些降糖药物可能对糖尿病患者的认知功能衰退具有保护作用，特别是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。其作用机制包括提高胰岛素敏感性、通过增加饱腹感减轻体重、减少神经炎症等。虽然已有观察性研究显示GLP-1RA使用者痴呆风险降低，但这些研究未评估相对于其他药物的比较效果，且未能使用因果推断方法调整时间依赖性混杂因素。

方法

本研究采用回顾性队列设计，模拟三项双臂试验，对比GLP-1RA与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）及磺脲类（SU）的持续治疗对痴呆诊断的影响。数据来源于美国四个医疗系统的临床和理赔数据，纳入2014年至2022年间开始用药的60岁及以上2型糖尿病患者。主要结局为随访2.5年时的累积风险差异。

研究使用靶向学习（Targeted Learning）方法，结合靶向最小损失估计（TMLE）和超级学习（SL）算法，调整时间和时间依赖性混杂因素及删失偏差。每30天更新一次暴露、结局和协变量的测量值，确保时间顺序。痴呆诊断基于国际疾病分类代码（ICD-9和ICD-10），涵盖阿尔茨海默病、血管性痴呆和非特异性痴呆。

结果

队列1（GLP-1RA vs. SGLT2i）包含62,156例患者，其中GLP-1RA组14,085例，SGLT2i组48,071例。调整后分析显示，两组在痴呆风险上无显著差异（aRD ?0.001，95% CI ?0.004至0.001）。

队列2（GLP-1RA vs. DPP4i）纳入34,972例患者，GLP-1RA组16,373例，DPP4i组18,599例。GLP-1RA组痴呆风险显著低于DPP4i组（aRD ?0.013，95% CI ?0.017至?0.009），需治疗数（NNT）为78。

队列3（GLP-1RA vs. SU）包含117,971例患者，GLP-1RA组9,095例，SU组108,876例。GLP-1RA组痴呆风险显著低于SU组（aRD ?0.016，95% CI ?0.018至?0.015），NNT为62。

生存曲线分析进一步证实，GLP-1RA与SGLT2i的曲线下面积（AUC）无显著差异，而与DPP4i和SU相比，GLP-1RA显著降低痴呆风险。结果对不同权重截断方法和敏感性分析均保持稳健。

讨论

本研究通过严谨的因果推断方法，证实GLP-1RA持续使用相较于DPP4i或SU可适度降低痴呆发生风险，但与SGLT2i相比无显著差异。这一发现与既往研究一致，但首次在多中心大规模队列中采用高级别统计方法进行头对头比较。

研究的优势包括大规模多样化人群、全面协变量调整、机器学习方法的应用以及低失访率。局限性包括观察性设计可能存在的未测量混杂、2.5年随访时间较短、基于诊断代码的痴呆判定可能不精确等。敏感性分析表明，即使存在与轻度认知障碍相似的未测量混杂，结果方向性和显著性仍保持稳定。

结论

GLP-1RA在降低痴呆风险方面优于DPP4i和SU，但与SGLT2i效果相当。这些发现为临床医生在选择降糖药物时提供了重要参考，尤其在考虑患者认知健康风险时。未来需随机试验进一步验证这些结果，并在其他观察性队列中复制本研究方法以确认结果的普适性。