唐氏综合征成人中白质高信号体积的纵向变化在阿尔茨海默病连续谱中加速

本研究通过阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征（ABC-DS）数据，首次系统揭示唐氏综合征（DS）成人白质高信号（WMH）体积随阿尔茨海默病（AD）病程的加速演变规律。采用纵向ComBat校正多中心MRI数据，发现后部区域WMH从轻度认知障碍（MCI-DS）向AD转化阶段显著加速（p=2E-5），表明脑血管病变与AD病理存在内在关联（APOE-ε4非依赖性），为DS特异性AD生物标志物研究提供新视角。

　　

研究背景

唐氏综合征（Down syndrome, DS）作为最常见的遗传性智力障碍疾病，其人群阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）发病风险显著增高。由于21号染色体上的淀粉样前体蛋白基因 triplication，DS患者在青少年时期即出现淀粉样斑块沉积，30岁时PET检测可见Aβ阳性，随后出现tau神经原纤维缠结、葡萄糖代谢减低及MRI可见的脑萎缩。值得注意的是，DS患者虽然传统血管风险因素（如高血压、糖尿病）发生率较低，但脑血管疾病患病率仍较高，提示其脑血管病变可能与AD病理进程存在内在机制关联。

研究方法

本研究纳入阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征（ABC-DS）项目的187名参与者，采用多中心纵向MRI扫描数据。通过自适应强度百分位阈值初始化高斯混合模型，结合期望最大化算法进行WMH分割，并采用纵向ComBat方法校正扫描设备和协议差异。认知诊断分组包括：两次访视保持认知稳定（CS，78%）、CS进展为MCI-DS（6%）、持续MCI-DS（5%）、MCI-DS进展为AD（6%）以及持续AD（4%）。统计模型校正了基线WMH体积、年龄、性别、APOE-ε4携带状态及基线认知功能等混杂因素。

主要发现

全局WMH年化变化在MCI-DS向AD进展组显著加速（1.08 [0.49,1.67] mL/年, p=4E-4），持续AD组同样显示快速增长（1.01 [0.28,1.74] mL/年, p=7E-3）。区域分析显示：

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  额叶WMH在持续AD组增长最快（0.33 [0.03,0.63] mL/年, p=0.03）

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  颞叶WMH在MCI-DS向AD进展组显著增加（0.1 [0.02,0.18] mL/年, p=0.01）

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  顶叶WMH在进展组（0.39 [0.15,0.62] mL/年）和持续AD组（0.4 [0.11,0.68] mL/年）均显著增长

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  枕叶WMH在MCI-DS向AD转化阶段呈现最显著加速（0.35 [0.19,0.51] mL/年, p=2E-5）

值得注意的是，认知稳定组枕叶WMH呈现显著减少（-0.05 [-0.1,-0.01] mL/年, p=0.01），而进展组则表现为增加，提示WMH变化具有疾病阶段特异性。

机制探讨

WMH变化与基线体积呈负相关（全局WMH: β=-0.18, p=2E-6），但与年龄、APOE-ε4携带状态、性别或基线认知功能无显著关联。后部WMH的优势性增长模式与常染色体显性AD和晚发性AD研究一致，提示可能存在共同病理机制。尽管DS患者血管风险因素发生率较低，但WMH仍随AD进展而加速，表明其脑血管病变可能与AD病理生理过程直接相关，而非传统血管风险因素驱动。

临床意义

本研究首次通过纵向数据证实DS患者WMH变化与AD临床进展的时空关联性。后部WMH的加速增长可能作为MCI-DS向AD转化阶段的影像学生物标志物，为DS特异性AD预防和治疗策略提供新靶点。特别值得注意的是，WMH的动态变化（部分患者出现体积减小）提示其可能反映活跃的神经炎症过程而非单纯的缺血性损伤，这为理解AD相关脑血管病变的本质提供了新视角。

研究局限与展望

当前研究受限于两个时间点的数据、多中心扫描参数差异和各组样本量不平衡（特别是进展组样本较小）。未来需要通过更多时间点数据建立个体化WMH变化轨迹模型，并整合淀粉样蛋白PET、tau PET及脑脊液生物标志物等多模态数据，深入解析WMH演变与AD病理进程的时空关系。同时需要关注血管 remodeling、脉冲压等非传统血管风险因素在DS AD进程中的作用。