全基因组水平纵向血压与认知表现的多效性分析揭示高血压与阿尔茨海默病的新机制联系

本刊推荐：本研究通过全基因组多效性分析（GWAS）揭示了血压（BP）与认知表现之间的共享遗传架构，鉴定出JPH2、GATA3、ADAMTS3等11个新型多效性基因座，并通过贝叶斯共定位（colocalization）和脑组织差异表达分析证实了这些基因座通过独立于血压的通路直接影响认知功能，为理解高血压与阿尔茨海默病（AD）的机制关联提供了重要线索。

　　

1 引言

高血压是痴呆症（尤其是阿尔茨海默病和血管性痴呆）的明确风险因素。中年期（45-65岁）血压升高与晚年痴呆风险增加及认知能力下降加速相关，但晚年高血压与AD的关联存在争议。尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现超过1000个血压相关基因座和80个AD风险基因座，但关于二者共享遗传架构的研究仍较少。多效性（同一基因或变异影响多个表型）分析有助于揭示高血压与AD之间的机制联系。本研究通过整合临床队列和前瞻性队列数据，探讨血压与认知表现的基因组水平多效性，并分析多效性基因在病理确诊AD脑组织中的表达差异。

2 方法

2.1 参与者与评估

研究纳入五个纵向队列中60岁以上的非西班牙裔白人参与者，包括弗雷明汉心脏研究（FHS）、成人认知变化研究（ACT）、宗教秩序研究/拉什记忆与衰老项目（ROSMAP）、国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）和阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）。所有参与者接受基线及随访检查，包括血压测量、认知评估和医疗史记录。使用校正后的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）计算脉压（PP）和平均动脉压（MAP）。

2.2 认知域评分

通过跨队列校准的神经心理学测试计算执行功能、语言和记忆三个认知域的评分，排除标准误（SE）>0.6或仅基于简易精神状态检查（MMSE）的数据。

2.3 基因型数据处理

使用Trans-Omics for Precision Medicine项目估算的全基因组单核苷酸多态性（SNP）数据，经过质控和连锁不平衡（LD）修剪后，保留约870万个变异进行主成分分析（PCA）和遗传关系矩阵（GRM）构建。

2.4 GWAS分析

使用GMMAT和MAGEE软件分别对血压（SBP、DBP、MAP、PP）和认知域评分进行GWAS分析，模型包括SNP主效应、SNP×年龄交互效应、协变量（年龄、性别、BMI、教育水平）和随机效应。通过METAL进行meta分析，联合检验SNP主效应和交互效应的显著性（P<5×10^?8为基因组显著）。

2.5 多效性分析与共定位

使用PLACO软件检验血压与认知评分的多效性，并通过贝叶斯共定位（COLOC）区分水平多效性（直接影响认知）与中介多效性（通过血压影响认知）。

2.6 差异表达分析

分析多效性基因在背外侧前额叶皮层（DLPFC）中的表达差异，比较病理确诊AD有症状组、无症状组和认知正常对照组。

2.7 通路富集分析

使用Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件对多效性基因进行通路富集分析，错误发现率（FDR）<0.05为显著。

3 结果

3.1 样本特征

研究纳入25,726名参与者的116,075次随访数据，平均年龄76.5岁，55.4%为女性，59.5%为大学毕业生。临床队列中AD和轻度认知障碍（MCI）比例较高，认知评分较低。

3.2 表型与遗传相关性

血压指标间呈中高度相关（表型r=0.51–0.88，遗传r=0.43–0.91），认知域评分间相关性较高（表型r=0.72–0.78，遗传r=0.55–0.73）。SBP、MAP和PP与认知评分呈负相关。

3.3 多效性基因座

发现11个新型多效性基因座：总样本中JPH2、GATA3、PAX2、LOC105371656、SUFU；前瞻性队列中RTN4、ULK2、SORBS2、LOC100128993；临床队列中ADAMTS3和LINC02946。其中6个基因座（ADAMTS3、SUFU、SORBS2、RTN4、LOC100128993、JPH2）通过独立于血压的机制直接影响认知。

3.4 差异表达基因

ACTR1A、HIF1AN、ADAMTS3、RTN4、SORBS2和SUFU在AD有症状组中表达显著差异。ADAMTS3和RTN4在有症状AD中表达降低，提示其可能参与认知韧性机制。

3.5 通路富集

多效性基因显著富集于G蛋白偶联受体（GPCR）信号、肾素-血管紧张素系统（RAS）、心脏肥大信号和神经炎症相关通路（如orexin信号、IL-1信号），这些通路与血压调节和AD病理密切相关。

4 讨论

4.1 多效性基因的功能意义

ADAMTS3通过降解reelin影响AD韧性；RTN4通过抑制BACE1减少Aβ生成；ULK2介导Aβ诱导的线粒体自噬损伤；HIF1AN抑制HIF-1α，后者促进Aβ沉积和tau磷酸化。GATA3和SUFU参与免疫调节和神经炎症反应。

4.2 内皮功能障碍与神经炎症

GPCR和RAS通路异常导致内皮功能障碍，促进外周免疫细胞浸润和神经炎症，加速Aβ积累和AD病理。富集通路如apelin信号、PKA信号、NFAT信号均与血压和认知调节相关。

4.3 年龄依赖性效应

部分基因座（如JPH2、SUFU）显示SNP主效应，影响基线表型；而GATA3、RTN4等显示SNP×年龄交互效应，影响随年龄的变化趋势。临床队列中发现的基因座可能与早发AD相关，前瞻性队列中的基因座可能与年龄相关认知衰退相关。

4.4 研究局限性

样本年龄偏大，可能遗漏年轻人群的遗传效应；样本量小于大型GWAS；部分参与者仅单次测量；抗高血压药物影响未完全校正；结果需在非白人人群中验证。

5 结论

本研究通过全基因组多效性分析揭示了血压与认知表现的共享遗传机制，鉴定出11个新型基因座，其中6个通过非血压机制直接影响认知。差异表达和通路分析进一步支持神经炎症和内皮功能障碍在高血压与AD关联中的关键作用。这些发现为开发针对共享机制的治疗策略提供了理论基础。