血管周围间隙数量与体积在多发性硬化中呈负相关：与脑血管疾病和偏头痛的对比研究

本研究通过自动化算法量化多发性硬化（MS）患者与脑血管疾病等 mimics 疾病患者的全脑血管周围间隙（PVS），发现MS患者的PVS数量（t(23.99)=3.92, p<0.001）和体积（t(22.49)=3.64, p<0.001）显著低于非MS组，ROC曲线下面积（AUC）均>0.8，提示PVS可能作为区分MS与血管性病变的影像学生物标志物。

　　

引言

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎症、脱髓鞘和轴索损伤为特征的自身免疫性疾病。其神经炎症的免疫学特征和分布受疾病阶段影响：早期以血脑屏障（BBB）破坏和淋巴细胞浸润为主，后期则转为CNS特异性天然免疫反应。既往研究表明，炎症细胞可滞留于血管周围间隙（Perivascular Spaces, PVS）、软脑膜和脉络丛中，这种隐匿性炎症与临床结局相关，且可能在高疗效疾病修饰治疗（DMT）后仍持续存在。

PVS作为神经免疫调节和类淋巴系统代谢清除的关键结构，其扩大可能提示正常功能紊乱并与疾病病理相关。在MS中，PVS可在活动性炎症期扩大，并与增强MRI病灶（反映BBB破坏）相关。部分研究报道MS患者PVS数量、体积均高于健康人群，且与年龄无关；但亦有观点认为PVS扩大更可能反映微血管病变。近期7T MRI研究甚至发现非MS人群PVS数量更高，凸显其机制复杂性。由于人工量化PVS耗时极大，本研究采用已验证的自动化计算分割方法进行探索。

方法

受试者选择

40名参与者分为四组：

1. 1.

   符合2017年MS诊断标准且无白质病变共病（MS组，n=10）；

2. 2.

   MS诊断合并至少一种白质病变相关共病（MS+组，n=10）；

3. 3.

   偏头痛伴MRI白质异常（偏头痛组，n=10）；

4. 4.

   曾被误诊为MS但不符合MS标准（误诊组，n=10），病因包括偏头痛、小血管缺血病（SVID）等。

MS与MS+合并为“MS总队列”，偏头痛与误诊组合并为“非MS队列”。

影像采集与PVS量化

使用3T Philips MRI采集T1加权（0.8 mm各向同性）和T2-FLAIR序列（1 mm各向同性）。通过FreeSurfer（v7.1.1）生成白质（WM）掩模，经ANTs去除非脑组织，FSL配准后采用SAMSEG工具分割病灶。最终通过邻域异质性算法在全脑WM内分割PVS，并人工复核质量。

统计分析

使用R 4.4.2进行：

1. 1.

   ROC曲线分析PVS数量与体积对MS的诊断效能（AUC）；

2. 2.

   两样本t检验比较MS与非MS组差异；

3. 3.

   逻辑回归分析PVS与MS诊断的关联（控制年龄变量）。

结果

人群特征

四组年龄无显著差异（ANOVA p=0.24）。MS与MS+组中多数接受DMT治疗。MS+组共病包括偏头痛（5例）、高血压（5例）、糖尿病（2例）和吸烟史（6例）。误诊组病因以偏头痛（8例）和SVID（9例）为主。

PVS与MS的关联

MS总队列的PVS数量（均值116.30±45.00）和体积（1.54±0.69 mL）均显著低于非MS队列（数量231.05±123.05, p<0.001；体积3.45±2.25 mL, p=0.001）。ROC分析显示PVS数量（AUC=0.82, CI 0.67–0.95）和体积（AUC=0.83, CI 0.69–0.96）对区分MS与非MS具有高准确性。逻辑回归中，PVS数量（OR=0.98, 95% CI [?0.03, ?0.01], p<0.05）和体积（OR=0.98, CI [0.97, 0.99], p<0.006）均与MS诊断呈显著负相关，且控制年龄后仍成立。

亚组分析

MS与MS+组间PVS无差异（数量AUC=0.45；体积AUC=0.46）。MS与偏头痛组差异未达显著性。但MS+组PVS数量（均值121）和体积（1.62 mL）显著低于误诊组（数量319, p<0.001；体积4.87 mL, p<0.001），逻辑回归显示PVS增加与MS+诊断概率降低相关（p<0.03），但控制年龄后失效。

讨论

本研究首次在MS与具有微血管病变风险的非MS队列比较中发现：MS诊断与较低PVS负担相关，且PVS指标对区分两组具有高诊断效能。这一结果支持“PVS扩大在MS中更可能由微血管病变驱动”的观点，而非MS特异性炎症所致。

PVS扩大的机制可能涉及动脉硬化、蛋白质聚集、脑萎缩及BBB破坏。血管风险因素通过动脉硬化或血管壁蛋白沉积促进PVS扩大，而MS可能通过神经元丢失和BBB中断间接影响PVS。本研究局限性包括样本量小、年龄范围窄、未调整正常白质体积、非MS组病因异质性等。未来需更大规模前瞻性研究验证PVS在MS中的病理意义和动态变化。

作者贡献与利益冲突

Levit与Horwath负责研究设计与数据分析；Schwartz与Silbert参与设计；Shinohara负责数据分析与编辑；Solomon为研究主导并协调团队。利益冲突方面，Shinohara接受Octave Bioscience咨询费用；Solomon担任多家药企顾问并获研究资助。

伦理与资金

研究经UVM机构审查委员会批准，所有参与者签署知情同意。资金来自美国国立卫生研究院（NIH R01NS112274）。