综述：肥胖与寄生虫感染的相互作用：当前免疫发生、肿瘤发生和瘦素受体参与的证据

本综述系统探讨了肥胖与寄生虫感染的复杂相互作用，聚焦于瘦素（Leptin）及其受体在免疫调节中的核心作用。文章揭示了肥胖如何通过改变免疫代谢（如诱导低度慢性炎症）增加对某些寄生虫（如Blastocystis sp.、Trypanosoma cruzi）的易感性，而某些寄生虫感染（如Nippostrongylus brasiliensis、Hookworm）可能改善肥胖相关的代谢综合征（如胰岛素抵抗IR）。同时探讨了二者在肿瘤发生（如前列腺癌、膀胱癌）中的相似通路（如JAK2/STAT3、Th1/Th2失衡）及肠道菌群（Microbiota）的桥梁作用。

　　

Role of leptin in parasitic infections

瘦素（Leptin）是一种由167个氨基酸组成的脂肪因子，主要由脂肪组织分泌，在中枢神经系统、肠道、肝脏等多个器官表达。瘦素受体（LEPR）调控先天性和适应性免疫反应，平衡能量摄入与消耗，是连接免疫、营养和代谢的关键分子。在肥胖状态下，循环瘦素水平升高并伴随瘦素抵抗，从而触发高血压、胰岛素抵抗（IR）等病理事件。

研究发现，瘦素信号可通过激活STAT3抵抗Entamoeba histolytica诱导的 caspase-3介导的肠上皮细胞凋亡。在Trypanosoma cruzi感染中，LEPR基因缺陷会导致死亡率、寄生虫负荷、心肌炎及促炎细胞因子IL-6和TNF-α升高。在 visceral leishmaniasis（VL）中，低瘦素水平与Th2极化相关，而瘦素可促进保护性Th1免疫反应（如IFN-γ、IL-12、TNF-α），增强巨噬细胞的吞噬活性。然而，在Leishmania braziliensis感染中，高瘦素水平会加重疾病并导致治疗失败。肥胖加剧了 cutaneous leishmaniasis 的严重程度，因其改变巨噬细胞应答并增加组织驻留巨噬细胞。

LEPR基因多态性（如Q223R）影响宿主对寄生虫感染的易感性。223R等位基因使儿童感染Entamoeba histolytica的风险增加4倍，并与阿米巴肝脓肿相关。埃及儿童中，RR基因型与高寄生虫负荷、严重症状和体重不足相关。

Relationship between obesity and the pathogenesis of parasitic infections

肥胖被视为Giardia感染的外源性触发因素。高脂饮食（HFD）直接作为促生长因子，增加Giardia duodenalis滋养体负荷，导致肠道炎症细胞浸润、绒毛/隐窝比率降低及黏液产生 disrupted。肥胖还促进 goblet 细胞增生，与Atoh-1和Muc-2基因表达增加相关。

脂肪组织是血液寄生虫如Trypanosoma cruzi、Trypanosoma brucei和Plasmodium的栖息地。T. cruzi（Talahuen株）优先侵入棕色脂肪，利用类固醇激素和硬脂酸进行代谢。感染早期，寄生虫靶向棕色和白色脂肪组织，触发脂解酶表达、线粒体呼吸、生物发生和细胞葡萄糖摄取。脂肪组织中的寄生虫可 evade 免疫反应并阻碍Benznidazole的药理作用。然而，在慢性Chagas病中，“生理性肥胖”和脂肪细胞扩张可隔离寄生虫，阻止其向心脏迁移。

肥胖小鼠模型中，T. cruzi感染增加棕色和白色脂肪组织中的炎症环境，涉及TLR4、TLR9、MAPK和促炎细胞因子。高脂饮食增加TLR4、TNF-α、IL-1β和Aif-1基因表达，加重心脏损伤和慢性Chagas病发展。肥胖感染大鼠脾脏CD3⁺CD4⁺T细胞、巨噬细胞、INF-γ和RT1-b（相当于MHCII）减少，表明细胞介导的免疫反应受损。

T. brucei早期感染存在于血液，后期存在于血脑屏障，但脂肪组织是其主要 reservoir。脂肪组织表达增加的脂肪酸β-氧化酶，产生氧化中间体，作为外部碳源，导致 sleeping sickness 中的体重减轻。感染早期， adipocytes 中的 triglyceride lipase 酶在T和B淋巴细胞存在下被诱导，产生 free fatty acids 抑制寄生虫。

Plasmodium merozoites 操纵宿主脂质代谢，因其无法生产生长和复制所需的脂质。P. chabaudi感染诱发低胆固醇血症和高甘油三酯血症， triacylglycerol 在白色肝脏和脂肪组织中积累。肝脏显示脂质代谢关键转录因子和酶的mRNA和蛋白表达变化，诱导宿主 lipogenic 状态。 Plasmodium 寄生虫调控5′AMP-activated protein kinase（AMPK），该酶主要调节ATP合成所需的代谢途径。

Toxoplasma gondii 无法生产其生长和复制所需的固醇，依赖通过LDL受体清除宿主的循环胆固醇。肥胖患者中抗T. gondii IgG滴度升高，T. gondii profilin（一种 actin-binding 蛋白）水平较高。然而，墨西哥北部城市的研究未发现肥胖与弓形虫病之间的血清学或分子关联，提示T. gondii对宿主代谢的影响可能具有种族依赖性。

Immune-metabolic effects of parasitic infections in obesity

肥胖的代谢效应由脂肪细胞产生的脂肪酸增加引起。肥胖诱导的炎症是一种 attenuated immunity，促进代谢综合征和IR的发展。脂肪组织内的免疫细胞在生理上活跃，参与 adipocytes 的代谢和内分泌稳态。然而，肥胖状态下，巨噬细胞大量积累，促炎细胞因子和趋化因子（如MCP-1、IL-1β、IL-8、IL-18）表达增加，瘦素 production 升高。

寄生虫感染对免疫系统与脂肪储存之间紧密组装的影响尚存疑问。肥胖期间寄生虫疾病引起的炎症是否会引发代谢疾病的发病机制？Cabalén等推断，寄生虫感染与代谢综合征之间的 morbid 关联取决于脂质和血糖水平的改变。

Nippostrongylus brasiliensis 感染（500幼虫剂量）在高脂喂养小鼠中减少体重增加，改善葡萄糖代谢和 hepatic steatosis。附睾和棕色脂肪重量分别减少约20%和50%，肝脏重量减轻，但肾脏和心脏质量未变。肥胖动物胰岛素水平降至 lean 动物水平，提示胰岛素敏感性恢复。 lipogenic 酶/介质减少， adipose tissue macrophages 表型改变， alternative activation 标记物上调。 steatosis 的减轻归因于IL-13-STAT6依赖机制，而体重减轻与IL-13/STAT6依赖和非依赖信号 cascade 相关。

Fasciola hepatica 来源的脂肪酸结合蛋白（FABP）-1注射显示 lipopolysaccharide 刺激的单核细胞来源树突状细胞（DC）的 tolerogenic 样表型。IL-10和CD103（一种细胞表面 tolerogenic 标记）增加，Th2/Th1比率增加，但稳态未受影响，如空腹血糖、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性未纠正。

长期 hookworm（Necator americanus）接种的安全性/耐受性研究表明，44%的受治个体有胃肠道症状。空腹血糖和胰岛素抵抗在 hookworm 治疗组一年后降低。20条L3阶段 worm 治疗两年后体重减轻。实验显示安全感染，代谢和免疫指标改变，胰岛素抵抗改善，对肠道 microbiome 有潜在影响。

Hookworm 感染个体血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、adipsin、adiponectin和C-肽降低，而具有胰岛素样作用的 visfatin 和 incretins 增加。

S. mansoni 和 Trichuris suis 抗原评估其保护性代谢效应，涉及激活棕色脂肪组织（“beiging”），但其抗原触发 epididymal WAT 中 eosinophils 数量增加，但未能诱导脂肪组织“beiging”。 Schistosomes 似乎诱发T2DM，肥胖与组织卵数、成熟卵百分比和纤维化变化密度增加相关。

兔模型中，Taenia pisiformis 恶化代谢特征，降低体重，全血图中 eosinophils 和睾丸重量增加。

Amoebiasis 与II型DM共同关联时，由于糖尿病患者存在的微血管病变，引发严重阿米巴结肠炎。

The interplay between parasites, microbiota, and obesity

肠道菌群（Microbiota）与食物能量提取、脂质积累、维生素合成等关键代谢事件密切相关。 commensals 高效分解膳食成分，甚至难消化物质，将多糖丰富饮食的复杂分子酶解为短链脂肪酸（SCFA）。

高碳水化合物和/或高脂饮食增加 Firmicutes（Clostridium）、Prevotella 和 Methanobrevibacter 细菌，减少 Akkermansia、Bifidobacterium 和 Lactobacillus 物种。有益肠道菌群的耗竭影响SCFA构建，扰乱肠黏膜完整性，增加细菌易位进入血流，引起炎症反应。有益菌群减少还抑制空腹 triggered adipocyte factors 表达，导致 dyslipidaemia。 dysbiosis 与高脂饮食表观遗传编程为 adiposity 和血糖控制不良。

一项104名 morbidly-obese 受试者的横断面研究报道，单细胞生物如 Blastocystis spp.（51%）、Dientamoeba fragilis（11.5%）和 Giardia intestinalis（8.7%）增加。但这些原虫的肠道定植与临床或营养损害无关，表明这些微生物对胰岛素抵抗和其他合并症有有益内分泌影响。墨西哥农村肥胖儿童研究中， Entamoeba coli 肠道 predominance 与肥胖、脂肪沉积和微量营养素缺乏相关。

Giardia 感染合并高脂饮食诱导肠道菌群分类学转变， Firmicutes（革兰阳性菌）增加， Bacteroidota（革兰阴性菌）减少。 Blastocystis 改变肠道菌群和 Firmicutes/Bacteroidetes 比率。 Bifidobacteria 和 Faecalibacterium prausnitzii 在 Blastocystis 感染中也减少。

Toxoplasma gondii 肠道感染增强T helper-1固有TLR途径的IFN-γ production，导致 Paneth 细胞死亡。 Paneth 细胞 elimination 剥夺肠黏膜的 microbicidal 肽，导致 dysbiosis（ Enterobacteriaceae 革兰阴性菌无法控制生长）和肠道免疫病理。

helmint h 感染与 Bacteroidetes 向 Clostridia 和 Firmicutes 转化密切相关。涉及16S rRNA数据的 meta-analysis 表明， Trichuris trichiura 和 Enterobius vermicularis 引起的大型肠道 helmint h 感染显著影响 microbiome 群落。慢性 Trichuriasis muris（ murine whipworm 感染）还降低肠道菌群的 alpha 多样性和营养代谢。 Heligmosoides polygyrus 感染也影响菌群，进而增加SCFA生产，改变脂质沉积，影响胰岛素敏感性。 dysbiosis 改变肠道免疫反应、肠道通透性和代谢。

益生菌调节肥胖相关 dysbiosis 可增强减肥、降低体脂百分比和BMI。因此，建议作为肥胖治疗的现代方法或风险受试者的预防 therapy。益生菌是一类 viable 微生物，作为食品成分以足够量给予时增强健康。

既往研究指出 Lactobacillus、Bifidobacterium 和 Saccharomyces 在触发减肥中的作用。 live L. acidophilus 有效减少 Toxoplasma gondii 负荷并发挥抗炎作用。 Lactobacilli 还减少 Giardiasis 发生率，抑制原虫分泌 bacteriocins 的粘附。

动物模型中的益生菌治疗实验导致体重减轻、抗动脉粥样硬化和抗炎效应，肝脏 steatosis 改善，脂质谱降低，葡萄糖耐量改善。因此，益生菌在肥胖-寄生虫病合并症中的治疗试验可能有益。

Obesity/parasite interaction at different populations

生活在肠道寄生虫感染高发区的儿童 later in life 遭受高BMI。然而， helmint h 感染如 ascariasis 与低BMI相关。肠道原虫感染 increasingly 与高BMI相关。

墨西哥近30%儿童超重/肥胖，至少50%有一种肠道寄生虫。墨西哥农村肥胖儿童有共生原虫 Entamoeba coli。14%儿童记录微量营养素缺乏；然而，肠道寄生虫发生率在肥胖儿童和正常体重儿童间 vary。

尼日利亚研究报道 Ascaris lumbricoides、hookworm和 Entamoeba histolytica/dispar 感染发生率分别约23%、6%、5%和1%。孤儿儿童感染率显著较高，平均BMI显著低于与家庭定居儿童（12.8%对9.0%，P<0.05）。然而，该研究作者推测儿童护理是寄生虫感染的主要原因。

肠道寄生虫通过影响儿童期营养吸收，导致瘦素 dysregulation、adiponectin 生产和BMI破坏。

寄生虫疾病与社会环境风险因素的关联反映人群健康膳食质量的必要性。 peri-urban 儿童生长迟缓和寄生虫疾病的发生与其社会环境条件相关。

阿根廷研究记录营养不良和超重发生率分别为4.5%和24.1%，42%学童报告12种不同物种中至少一种寄生虫，最常见 Giardia lamblia、Blastocystis sp.和 Enterobius vermicularis。该研究中，寄生虫感染与母亲教育、共床和动物养殖等因素相关。

墨西哥研究报道，土壤传播 helmint h 疾病与较低维生素C、 ferritin 和锌水平相关；而肠道原虫伴随较高维生素E、脂质、 ferritin 和维生素B12水平。这些关联随不同体脂百分比变化。

寄生虫疾病和肥胖似乎驱动 iron deficiency anaemia，贫困导致的主要营养缺陷之一。例如， Ancylostoma duodenale 产生 coagulases 导致粪便失血，而非 worm 吸血。失血估计为每天每 worm 0.25mL血液。

Schistosoma mansoni 和 S. haematobium 也通过自身免疫溶血、 hepcidin 血清浓度增加和活动期卵棘直接损伤引起组织和毛细血管损伤。

另一项 meta-analysis 报道肥胖个体血清铁和转铁蛋白百分比较低，提示肥胖人比健康受试者更易 iron deficiency。

肥胖驱动高达75%原发性高血压发生风险， contribute to 肾脏和心血管疾病。肾功能障碍和高血压介质涉及增加肾脏交感神经行动；升高抗尿钠激素、炎症细胞因子生产和血管损伤。

此外，II型糖尿病 mellitus 和高血压与肥胖直接相关。

抗 Toxoplasma gondii 和抗 Toxocara 血清学在 increased stroke 证据个体中较高。德国研究证明恶性疟疾增加高血压和 dyslipidemia 风险。最近一项 meta-analysis 报道糖尿病患者肠道寄生虫疾病发生率增加。肠道寄生虫疾病和泌尿生殖系统血吸虫病在II型糖尿病患者中也普遍。

May parasitic infections in obesity progress tumorigenesis in vulnerable subjects?

肥胖相关代谢功能障碍改变脂肪组织微环境，重塑 extracellular matrix 蛋白，从而促进肿瘤进展。例如，肥胖因其从 enlarged 基质质量生产雌激素的破坏能力，作为乳腺癌风险。

前列腺癌中，T. vaginalis 感染触发慢性炎症，通过瘦素信号、Notch、JAK2/STAT3和 survivin 触发前列腺细胞增殖。大鼠中，T. vaginalis 触发 mast 细胞浸润，产生炎症介质如β-hexosaminidase和 tryptase，进而触发前列腺基质细胞增殖。前列腺因其位于 periprostatic 脂肪块内的解剖位置，前列腺癌与肥胖的关联被推断。脂肪组织中的低度炎症影响氧化应激、 adipokines、循环胰岛素和胰岛素样生长因子，从而促进前列腺癌的恶性转化和侵袭性。

膀胱癌中，S. haematobium 感染显示Th1/Th2平衡不良，Th2主导。FOXP3显著升级，但未能调节Th2，反而Th1和T细胞毒性关系被强制断开。肥胖中，炎症环境涉及将典型2型炎症转变为Th1促炎背景。肥胖与II型DM在分子水平促进膀胱癌，依赖 Pleckstrin homology domain-containing S-1和胰岛素样生长因子（IGF）信号通路。瘦素表达与恶性尿路上皮的不良预后相关。然而，瘦素受体对膀胱癌风险具有保护作用，除rs1137101的GG基因型。

胃肠道肿瘤中，S. mansoni 感染作为HCV中肝细胞癌风险的辅助因子，与结直肠癌中 p53 激活减少相关。结直肠癌在肥胖中因 p53 信号失活增加，频繁由改变 p53 调节因子或 p53 突变引起。

胆管癌中，Clonorchis sinensis 是一种栖息于人类胆道并触发慢性炎症、上皮增生、胆管周围纤维化和胆管癌的肝吸虫。体外，寄生虫的副产品增加正常胆管细胞分泌IL-6和TGF-β1。 helmint h 的分泌和排泄产物触发 matrix metalloproteinase-9 酶，随后诱导IκBα和NFkB，导致胆管癌进展。肥胖通过分子改变、性激素、胰岛素/胰岛素生长因子-1轴、 adipokine 和细胞因子，以及改变的免疫代谢和肠道 dysbiosis，作为非肝吸虫胆管癌的风险因素。瘦素抑制 miR-122（参与脂质代谢）表达，同时升级PKM2（参与肿瘤细胞乳酸生产），从而在胆管癌中作为多效促恶性细胞因子。

结肠癌中，E. granulosus 的体细胞抗原被提议作为癌症免疫治疗的子集，通过诱导癌细胞凋亡。寄生虫抗原激活成熟树突状细胞和NK细胞，可升级IL-12生产。包虫囊肿液疫苗接种试验显示其触发与恶性细胞交叉反应的抗肿瘤抗体。另一项疫苗接种试验证明诱导NK1.1阳性细胞、IgG抗体和IL5，导致肿瘤 regression。

肥胖肠道 microbiome 具有肿瘤发生效应和与结肠癌相似的微生物谱，例如致癌病毒BK Polyomavirus Merkel细胞和 Polyomavirus，以及 mucin 降解菌种 Hafnia alvei。影响肥胖触发结肠肿瘤发生的其他因素包括 adipose triglyceride lipase 酶（重要于细胞内脂质消耗）、PI3K/Akt信号通路和瘦素。

黑色素瘤中，T. gondii 诱导强烈Th1反应，以IFN-γ和IL-12为主。小鼠模型中，瘤内注射T. gondii 治疗显示肿瘤微环境中CD8⁺T细胞和NK细胞 production 增加，进而 regression 原发肿瘤并降低复发风险。肥胖中，尽管脂肪组织T细胞显示炎症细胞因子 production 增加，具有CD8⁺T细胞和Th1表型及巨噬细胞（M1）分化，高脂饮食诱导的代谢应激通过 osteoclast 分化和骨髓脂肪细胞及IL-6-JAK2- osteopontin 激活肿瘤细胞，触发黑色素瘤生长。

May fat hinder parasitic infections?

Schistosoma mansoni 感染C57BL/6小鼠用 praziquantel+静脉脂肪组织来源干细胞（ASC）治疗显示肝肉芽肿大小减小，肝损伤 regression。饮食诱导肥胖小鼠增加 Trichuris muris expulsion via 2型免疫。瘦素介导的对 Entamoeba histolytica 感染的抵抗依赖STAT3和SHP2/ERK通路。

有趣的是，orlistat（FDA批准的抗肥胖药物）可有效抑制体外实验中G. duodenalis的生长。

Parasites as treatment of obesity

批准的安全抗肥胖 therapy 很少。因此，思考 outside the box 代表安全有效疗法，操作寄生虫和/或其副产品作为替代。 several 研究已进行寄生虫对肥胖个体代谢环境的影响。

肠道原虫中，I型或II型DM和心血管或代谢疾病风险患者粪便样本研究显示 Blastocystis 肠道定植显示较低HOMA-IR水平。因此， blastocystosis 改善功能菌群，对胰岛素抵抗和II型糖尿病有潜在同情影响。 Blastocystis sp.是最常见的，总抗氧化能力和 extracellular superoxide dismutase 活性在定植个体中增加，无论其胰岛素抵抗状态。

土壤传播 helmint h 感染显示较低BMI、降低HOMA-IR和降低胰岛素敏感性。 Strongyloides stercoralis 感染显著降低肥胖患者胰腺激素、 incretins 和 adipokines。此外，II型和调节细胞因子增加，而Th1和Th17减少。H. polygyrus 感染在肥胖小鼠模型中降低体重、脂质和葡萄糖水平，增加 uncoupling protein-1（UCP1）用于脂肪组织能量消耗和2型免疫。H. polygyrus 感染增加血清 norepinephrine 并阻断其与其受体的相互作用。 schistosomes 和肠道 helmint h 感染在哺乳动物中触发细胞因子和代谢物，强烈重编程巨噬细胞代谢，改善胰岛素敏感性、动脉粥样硬化指数和降低体重。

血液寄生虫中，S. haematobium 感染显示超重/肥胖受试者脂质谱改善，因此似乎降低心脏代谢 sequel 风险。S. hematobium 感染强度与超重或肥胖受试者总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平负相关。S. japonicum 感染在肥胖小鼠中降低体重、增强葡萄糖耐量并减少内脏白色脂肪组织中的炎症。S. mansoni 感染小鼠骨髓来源巨噬细胞显示升级线粒体呼吸、增强葡萄糖和 palmitate 穿梭进入 Krebs 循环中间体、增加游离脂肪酸积累和减少胆固醇酯、 tri 和 diglycerides 积累。

临床 vignette 中，既往血吸虫感染代谢综合征发生率较低。埃及肥胖患者中，既往血吸虫病代谢综合征 prevalence 显著低于对照。慢性S. mansoni 感染诱导Th2免疫反应并改善胰岛素敏感性。S. haematobium 感染增强超重/肥胖受试者脂质谱，因此，该寄生虫感染风险人群似乎心脏代谢疾病风险较低。

寄生虫来源抗原中，Tong等引入开发 Trichinella spiralis 来源抗原（TsAg）作为肥胖治疗剂。作者报道较低体重、纠正 dysbiosis 和肠道黏膜通透性、减少巨噬细胞和IFN-γ和IL-17A表达、及LPS/TLR4炎症轴。另一方面，IL-4（Th2型）、棕色脂肪组织、及能量和脂质代谢被触发。Trichinella spiralis 感染改善肠道 adiponectin、 occludin、CCL17、黏膜屏障、2型免疫和调节IL-25。然而，空腹血糖降低。

然而，在肥胖中，寄生虫感染的 curative 效应仍存疑问。例如，肥胖和急性血吸虫病合并症对宿主既有益又 detrimental。寄生虫感染改善血糖、脂质谱、体重、葡萄糖耐量和肝脏 steatosis。然而，肝脏存在广泛组织病理学改变（窦状纤维化、肝细胞气球样变和炎症浸润）。另一模型显示血吸虫感染在II型糖尿病中的 curative 效应，增强葡萄糖耐量并极化免疫为II型先天和适应性免疫细胞。然而，Th1和Th17细胞减少。