高剂量他莫昔芬通过增强脂肪酸降解与线粒体损伤破坏肠道干细胞巢稳态的机制研究

本研究针对高剂量他莫昔芬（HDTAM）对肠道干细胞（ISCs）稳态的损伤机制展开探索。研究人员通过体内外实验结合RNA-Seq技术，发现HDTAM通过促进脂肪酸氧化降解、破坏线粒体形态功能及增加潘氏细胞中内质网（ER）含量，显著抑制ISCs增殖分化能力。该成果对肿瘤学研究中使用他莫昔芬的实验设计具有重要警示意义。

　　

高剂量他莫昔芬（HDTAM）作为乳腺癌和卵巢癌治疗药物，以及转基因小鼠Cre-ERT²系统的重要激活剂，被发现会引发多器官副作用。肠道干细胞（Intestinal Stem Cells, ISCs）在维持肠道上皮稳态和功能中起核心作用。本研究系统揭示了HDTAM处理导致小鼠体重减轻、小肠（SI）长度缩短，并造成小肠宏观与组织学结构的显著损伤。值得注意的是，HDTAM在体内和体外实验中均强烈抑制ISCs的增殖、分化能力及相关基因表达。RNA测序（RNA-Seq）分析表明，这些变化与肠道脂肪酸降解过程和脂肪酸氧化途径显著相关。在机制层面，HDTAM破坏了肠道上皮细胞的线粒体形态与功能，同时提高了潘氏细胞（Paneth cells）中的内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）含量。本研究结论认为，HDTAM可通过干扰脂肪酸利用途径，破坏ISCs的功能与稳态平衡。研究成果提示，在肠道相关研究中使用他莫昔芬需谨慎评估其副作用。