衰老通过腹侧被盖区Bdnf表达降低减少动机：机制与干预新靶点

本研究针对老龄化社会动机减退问题，聚焦腹侧被盖区（VTA）脑源性神经营养因子（BDNF）的表达调控机制。通过多模型行为学实验与分子干预手段，首次揭示衰老特异性下调VTA区Bdnf表达是动机减退的关键因素，而年轻小鼠VTA特异性Bdnf敲低可成功模拟老年表型。该发现为延缓年龄相关神经精神疾病提供了潜在靶点，对促进健康老龄化具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，年龄相关的神经精神疾病已成为重大公共卫生挑战。世界卫生组织报告显示，60岁以上人群中超过20%患有痴呆、抑郁或焦虑等疾病，这些疾病常伴随动机水平显著下降。动机减退不仅影响老年人的生活质量，更与健康寿命缩短密切相关。然而，衰老如何导致动机减退的生物学机制至今不明，这严重制约了有效干预策略的开发。

为揭示这一机制，研究人员通过系列精巧实验展开探索。他们采用4月龄年轻和18月龄老年雄性小鼠，设置群养与社交隔离对照组，通过自愿跑轮活动（VWR）和操作性渐进比率（PR）测试评估动机水平。结果发现，老年和社交隔离小鼠的动机行为均显著减弱，且老年小鼠对社交隔离的应激反应更迟钝，提示衰老本身已造成动机系统损伤。进一步通过蔗糖偏好测试（SPT）、高架十字迷宫（EPM）和旷场测试（OFT）发现，虽然奖赏偏好未完全丧失，但焦虑样行为与动机减退共存。

关键突破在于发现腹侧被盖区（VTA）的特异性变化。通过激光捕获显微切割与qRT-PCR技术，研究人员发现老年小鼠VTA区脑源性神经营养因子（Bdnf）mRNA表达显著下调，而多巴胺系统相关基因未见明显改变。荧光原位杂交（FISH）证实Bdnf下调广泛存在于多巴胺能和非多巴胺能细胞中，且Western blot显示成熟BDNF（mBDNF）蛋白水平同步下降。为验证因果关系，研究团队在年轻小鼠VTA区立体定向注射Bdnf shRNA慢病毒，成功敲低Bdnf表达约30%，并重现了老年小鼠的动机减退表型，而自发运动能力未受影响。电生理实验排除了VTA神经元基础兴奋性改变的可能性，提示BDNF可能通过调节突触传递功能影响动机行为。

本研究主要技术方法包括：采用NIH老年小鼠队列和C57BL/6J品系；通过操作性条件反射系统进行动机行为评估；利用激光捕获显微切割获取特定脑区样本；通过RNAscope荧光原位杂交实现基因表达精确定位；采用立体定向病毒注射技术实现脑区特异性基因调控；Western blot检测蛋白表达水平；全细胞膜片钳记录神经元电活动。

慢性社交隔离和衰老差异损害动机行为

通过自愿跑轮活动和操作性渐进比率测试，发现老年和社交隔离小鼠均表现出动机水平下降，且老年小鼠对社交隔离的敏感性降低。

社交隔离和衰老诱导抑郁样和焦虑样行为

蔗糖偏好测试显示奖赏处理能力未完全丧失，但焦虑相关行为测试表明动机减退与情绪障碍共存。

衰老损害暗周期依赖的奖赏寻求动机增强

在禁食和暗周期测试条件下，年轻小鼠动机水平显著增强，而老年小鼠缺乏这种适应性反应，证实衰老对动机调节系统的特异性影响。

BDNF mRNA和蛋白水平在衰老VTA特异性降低

分子水平分析揭示衰老特异性下调VTA区Bdnf表达，而非黑质（SN）区，且与多巴胺系统无关。

年轻小鼠VTA特异性Bdnf敲低重现老年动机减退表型

病毒介导的Bdnf敲低实验证实VTA区BDNF减少足以引起动机减退，而不影响其他运动功能。

本研究首次阐明衰老通过特异性降低VTA区BDNF表达导致动机减退的机制，突破了传统多巴胺中心论的认识局限。发现不仅为理解年龄相关神经精神疾病提供了新视角，更提示针对VTA区BDNF系统的干预策略可能成为维持老年动机水平的有效手段。值得注意的是，社交隔离与衰老通过不同脑区（DRN与VTA）影响动机行为，这种差异为精准干预提供了理论基础。研究进一步将下丘脑-中脑回路与寿命调控机制相联系，为通过代谢调节（如eNAMPT/NAD+系统）改善老年神经功能开辟了新方向。该成果发表于《Molecular Psychiatry》，对促进健康老龄化具有重要科学价值。