基于多模态脑MRI与机器学习区分1型糖尿病周围神经病变及疼痛表型的探索性研究

本刊推荐：为解析糖尿病周围神经病变(DPN)及疼痛的脑中枢机制，研究者整合多模态MRI与机器学习，成功区分健康对照、无DPN糖尿病患者、无痛DPN及疼痛性DPN表型，准确率达0.71。功能连接性为最关键特征，类成员概率与神经功能及疼痛程度显著相关，为DPN的精准诊断与分级提供了新视角。

　　

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)已成为影响全球超10%人口的健康问题，其最常见的并发症——糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)困扰着约半数的糖尿病患者，不仅导致感觉功能丧失，更严重降低生活质量。在1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)患者中，高达14%至19%的人进一步遭受着糖尿病神经病理性疼痛的折磨。传统上，DPN被视为一种周围神经系统疾病，但越来越多的证据表明，其发生与发展伴随着复杂的中枢神经系统改变。然而，关于DPN及相关疼痛背后脑部病理生理机制的细节，人们仍知之甚少。

近年来，多种磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技术已揭示出糖尿病相关的大脑改变，包括灰质与白质体积减少、皮质变薄、脑沟深度改变、代谢物比值变化以及功能连接性异常等。这些发现提示，DPN及其疼痛可能在大脑中留下独特的“印记”。但以往研究多基于单一MRI模态，可能难以全面捕捉到中枢神经病变与疼痛的复杂病理生理轮廓。因此，结合多模态MRI数据，利用先进的计算方法挖掘多维特征，有望揭示不同DPN阶段及疼痛状态的特异性脑生物标志物组合，为理解疾病机制、早期诊断及个性化治疗提供新途径。

在此背景下，由S?ren N.F. Hostrup、Henrik P. Lind、Suganthiya S. Croosu等来自丹麦奥尔堡大学医院放射学研究中心的学者们，在《Journal of Neurolinguistics》上发表了一项创新性研究。他们假设，基于多模态脑MRI的机器学习模型能够区分健康对照、无DPN的T1DM患者、无痛DPN及疼痛性DPN这四种表型，并识别出与疾病进展相关的关键脑特征。

为验证这一假设，研究团队招募了76名参与者，包括20名健康对照和56名T1DM患者（其中18名无DPN，19名无痛DPN，19名疼痛性DPN）。所有参与者均接受了多模态MRI扫描，涵盖结构MRI（T1加权MPRAGE序列）、功能MRI（静息态fMRI）及磁共振波谱(MRS)技术。从中提取了167个脑特征，涉及结构（如脑体积、皮质厚度、脑沟深度）、功能（如默认模式网络和种子点功能连接z分数）及代谢（如N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/cre)比值）等多个维度。特征经预处理（合并高相关特征后保留159个）后，采用嵌套交叉验证（外层留一交叉验证LOOCV，内层5折交叉验证）框架，评估了随机森林、支持向量机(SVM)和L2正则化逻辑回归三种分类器性能。最终选择SVM特征选择结合逻辑回归的分类策略（性能最优），并利用SHAP（Shapley Additive exPlanations）值进行特征重要性解释。此外，分析了类成员概率（预测属于某类的概率）与临床指标（如疼痛评分、神经传导速度）的相关性。

3.1. 表型特征与模型性能

人群 demographic 数据显示，无痛DPN组糖化血红蛋白(HbA1c)和糖尿病病程显著高于无DPN组，而DPN组的腓肠神经传导速度与振幅均降低。机器学习模型总体准确率达0.71，其中逻辑回归分类器对健康对照、无DPN T1DM和疼痛性DPN的类别准确率分别为0.75、0.89和0.84，但无痛DPN分类困难（准确率0.37），多被误判为无DPN T1DM。混淆矩阵显示，疼痛性DPN组16/19被正确分类。

3.2. 关键MRI特征与解释

SHAP分析揭示，功能连接性是最重要的MRI模态，其次是波谱（NAA/cre）和脑沟深度。具体而言，疼痛性DPN分类最重要的特征包括：海马与左眶回较低功能连接、左及右中央后回较低功能连接、右扣带峡部及左外侧枕叶较低脑沟深度、较高顶叶GPC/cre比值。无DPN T1DM分类则与较高右 thalamus-左 superior frontal gyrus/ supplementary motor cortex 功能连接、较高顶叶NAA/cre比值等相关。健康对照分类与较低上述 thalamocortical 连接、较高顶叶NAA/cre相关。无痛DPN分类中较低顶叶NAA/cre最重要，但可靠性受限。

3.3. 类成员概率的组间差异与临床关联

类成员概率分析表明，各组在真实类别概率上均存在显著差异（p≤0.05）。更重要的是，疼痛性DPN类成员概率与DN4评分（r_s=0.53）、平均疼痛（r_s=0.52）和峰值疼痛（r_s=0.48）呈中度正相关（均p≤0.001）。无DPN T1DM类成员概率与腓肠神经传导速度（r_s=0.59）、振幅（r_s=0.49）正相关，与温觉检测阈值(WDT)负相关（r_s=-0.51，均p≤0.001），但与年龄、糖尿病病程和HbA1c无显著关联。

本研究首次成功应用多模态脑MRI与机器学习（逻辑回归分类器）区分了健康对照、无DPN T1DM及疼痛性DPN表型，总体准确率0.71。尽管无痛DPN分类挑战较大，但其可通过疼痛性DPN类成员概率与其他组区分（p≤0.02）。功能连接性是最具判别力的模态，尤其涉及 thalamus、海马、中央后回等区域的活动连接模式；代谢物比值（如NAA/cre降低、GPC/cre升高）和脑沟形态改变也贡献显著。类成员概率作为一种潜在的简化生物标志物，与临床疼痛程度及神经功能指标显著相关，表明模型捕获了与疾病严重程度相关的脑特征变化。

这些发现表明，糖尿病、DPN及其疼痛表型具有独特的多模态脑特征组合，尤其功能连接性改变可能反映了疾病相关的代偿或失代偿机制。该研究为DPN及疼痛的脑中枢机制提供了新见解，证明了多模态MRI结合机器学习在解析复杂疾病表型中的价值。未来需在更大队列中验证，并探索纵向变化，以推动其向早期风险分层、预后预测及个性化治疗策略的转化应用。尽管当前多模态扫描在临床推广面临耗时与技术门槛的挑战，但识别出的关键特征（如fMRI连接）有望引导开发更简洁、临床友好的脑生物标志物检测方案。