靶向少突胶质细胞谱系：探索自闭症谱系障碍髓鞘形成缺陷的新治疗策略

本文推荐研究人员针对自闭症谱系障碍(ASD)的髓鞘形成缺陷开展研究，通过hiPSCs模型和单细胞测序技术发现少突胶质细胞(OL)谱系异常是ASD重要病理机制，证实促髓鞘化化合物可改善ASD模型行为缺陷，为靶向髓鞘修复的ASD治疗提供新方向。

　　

在神经精神疾病研究领域，自闭症谱系障碍(ASD)一直以其惊人的表型异质性困扰着科研人员。从高功能个体到严重神经发育障碍患者，这种多样性使得ASD的病因学和病理生理学研究进展缓慢。近年来，科学家们开始采用人诱导多能干细胞(hiPSCs)模型来突破这一困境，试图寻找共通的致病机制。

研究表明，ASD的发病机制集中于胎儿中晚期发育阶段，这一时期神经前体细胞(NPCs)正在活跃增殖，分化为神经元和胶质细胞。通过hiPSCs建模，研究人员发现ASD的病理生理过程集中体现在背侧和腹侧NPCs，导致兴奋性和抑制性神经元以及少突胶质细胞(OLs)的产生失衡。在多种ASD单倍体不足小鼠模型（如Tcf4、Arid1b、Syngap1、Shank3）中也观察到类似表型。这些发现提示ASD风险基因汇聚于NPC增殖、分化和命运特化过程，改变了大脑细胞类型的组成和比例，且改变方式因患者遗传背景而异。

这一 overarching 病因学机制很好地解释了ASD显著的临床异质性，也与主要的病理生理机制如兴奋/抑制失衡、局部和长程连接异常相吻合。因此研究者提出，ASD的严重程度和异质性与细胞类型比例偏离"正常"分布的程度相关。轻度偏离可能导致中度缺陷甚至能力增强，而更显著的改变则可能导致运动语言缺陷、癫痫和智力障碍等严重症状。

如果这一病因假说成立，其发育时机会使治疗靶向变得困难，因为诊断通常要到出生后数年才进行，而此时神经元密度和特化已经永久确立。相比之下，OL谱系在整个生命周期中持续增殖，髓鞘形成是一个终身过程，与ASD诊断时间相重叠。越来越多的证据表明OLs在ASD病理生理中发挥作用，调节髓鞘形成可能成为重要的治疗靶点。

对单基因突变综合征型ASD患者的神经影像学研究一致发现白质发育延迟（如ADNP、ADSL、ARID1B、BRAF、CREBBP、DLG4、EHMT1、FOXG1、GRIN1、MEF2C、POGZ、UBE3A、FMR1、TCF4）。对特发性ASD病例死后脑样本的单核RNA测序发现差异表达基因在OLs中富集，批量RNA测序的细胞反卷积预测ASD中OLs比例减少。目前有几种促髓鞘化化合物正在进行多发性硬化症的临床试验，并在ASD小鼠模型中显示出挽救行为的潜力。为了推进这一潜在治疗方法，需要更好地了解ASD中髓鞘缺陷的普遍性和方向性。研究者建议未来研究可通过关注遗传和/或表型定义的ASD患者亚群来限制异质性，从而加速进展。

研究采用的主要技术方法包括：利用人诱导多能干细胞(hiPSCs)建立ASD疾病模型，通过单细胞RNA测序(snRNA-seq)分析死后脑样本，采用神经影像学技术评估白质发育状况，并运用细胞反卷积分析批量RNA测序数据预测细胞类型比例变化。

研究结果显示：

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  ASD风险基因汇聚于神经干细胞和少突胶质前体细胞(OPC)的增殖和分化过程，导致大脑细胞类型比例改变

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  使用促髓鞘化化合物治疗可促进OLs分化，增加髓鞘，并使OPCs和OLs的比例正常化

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  单核RNA测序发现特发性ASD病例中少突胶质细胞的差异表达基因富集

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  细胞反卷积分析预测ASD中少突胶质细胞比例减少

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  促髓鞘化化合物在ASD小鼠模型中显示出挽救行为的潜力

研究结论表明，ASD的严重程度和异质性可能与细胞类型比例偏离正常分布的程度相关。虽然神经元密度和特化在诊断时已永久确立，但少突胶质细胞谱系在整个生命周期中持续增殖，髓鞘形成是一个终身过程，这使其成为有前景的治疗靶点。证据表明少突胶质细胞在ASD病理生理中发挥作用，调节髓鞘形成可能成为重要的治疗策略。目前正在临床试验中的促髓鞘化化合物在ASD小鼠模型中显示出挽救行为的潜力。为了推进这一治疗方法，需要更好地了解ASD中髓鞘缺陷的普遍性和方向性。未来研究可通过关注遗传和/或表型定义的ASD患者亚群来限制异质性，从而加速进展。

这项研究的重要意义在于提出了靶向少突胶质细胞谱系和髓鞘形成缺陷的新治疗策略，为ASD治疗提供了新方向。通过聚焦于终身持续的髓鞘形成过程，绕过了神经元发育时间窗口的限制，为改善ASD患者症状提供了可能。研究还强调了基于遗传和表型特征对ASD患者进行分型的重要性，这将有助于开发更加精准的治疗方法。该论文发表在《Neuropsychopharmacology》杂志，为神经精神药理学领域提供了重要的理论依据和治疗思路。