神经桥接技术实现迷走神经功能的经皮调控与抑郁症治疗新突破

本研究针对传统迷走神经刺激(VNS)疗法需植入电极、存在神经损伤风险及成本高昂等问题，创新性地提出神经桥接方法，通过端侧神经吻合术连接感觉神经与迷走神经，成功实现经皮调节自主神经功能并有效改善抑郁症状。研究证实该方法可诱导轴突再生、激活孤束核(NTS)神经元、改善非快速眼动(NREM)睡眠结构并抑制海马神经炎症通路(TNF, p<0.001)，为抑郁症治疗提供了新型无创神经调控策略，具有重要临床转化价值。

　　

在神经调控领域，迷走神经刺激(Vagus Nerve Stimulation, VNS)一直被视为治疗癫痫和抑郁症的有效手段，但传统方法需要手术植入电极，不仅带来神经损伤风险，还需长期维护和高昂费用。更令人遗憾的是，虽然经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)提供了一种无创替代方案，但由于耳廓迷走神经分支(ABVN)的解剖变异性和纤维密度不足，其疗效存在很大不确定性。这就提出了一个关键问题：能否找到一种方法，既能保留taVNS的无创优势，又能实现与传统VNS相当的稳定疗效？

针对这一挑战，复旦大学附属华山医院手外科团队在《Neurotherapeutics》上发表了一项创新研究。他们开发了一种称为"神经桥接"的全新策略，通过显微外科技术将颈部感觉神经与迷走神经直接连接，成功建立了经皮调控迷走神经功能的新通路，为抑郁症治疗提供了新的解决方案。

研究团队主要采用了以下关键技术：首先建立小鼠端侧神经吻合模型，通过透射电镜(TEM)和免疫荧光染色评估轴突再生情况；利用病毒示踪技术(AAV2/2Retro-tdTomato/EGFP)验证神经通路连接性；通过c-Fos免疫染色和多通道电生理记录检测孤束核(NTS)神经元激活；采用慢性不可预见性温和应激(CUMS)模型诱导抑郁样行为，并结合行为学测试(旷场实验、高架十字迷宫、悬尾试验)评估治疗效果；使用脑电图(EEG)/肌电图(EMG)记录分析睡眠结构；最后通过海马组织RNA测序(RNA-seq)探究分子机制。

端侧神经吻合模型

研究人员建立了小鼠端侧神经吻合模型，将左侧第三颈神经(C3)与迷走神经(VN)通过神经外膜窗法进行连接。通过多种对照组比较发现，标准端侧吻合术(Mod组)在术后8周表现出良好的轴突再生效果，髓鞘纤维密度达到端端吻合组(ETE)的70.8%，且髓鞘厚度恢复正常。

C3神经轴突再生

透射电镜分析显示，Mod组在术后4周已出现明显的轴突再生，到8周时髓鞘形成完全。免疫荧光染色进一步证实NF200(轴突标志物)和MBP(髓鞘标志物)阳性表达显著增强，表明神经再生效果良好。

端侧神经吻合术的安全性评估

重要的是，研究发现端侧吻合术保持了迷走神经的结构完整性。迷走神经近端和远端段的髓鞘纤维密度、g比值以及NF200和ChAT(胆碱乙酰转移酶)荧光强度均与假手术组无显著差异，证明该手术方法对迷走神经功能无明显损害。

术后向同侧迷走神经核团的投射

病毒示踪实验证实，Mod组中C3神经纤维成功投射到孤束核(NTS)区域，并与迷走神经纤维存在部分重叠。逆向追踪显示EYFP标记的纤维不仅存在于迷走神经近远端，还出现在C3神经中，证实了从NTS到桥接感觉神经的投射通路。

耳廓刺激诱导NTS激活

c-Fos表达检测发现，Mod组耳廓刺激后NTS中c-Fos阳性神经元数量达到假手术组的3.46倍，显著高于单纯刺激组(Con组)。电生理记录进一步显示，Mod组刺激后NTS神经元放电频率显著增加，局部场电位(LFP)低频功率(δ波段)明显增强。

神经吻合术放大taVNS的抗抑郁行为效应

在CUMS抑郁模型小鼠中，Mod组接受耳廓刺激后表现出最显著的行为改善。悬尾试验中不动时间恢复正常，高架十字迷宫中开放臂停留时间增加，旷场实验中中央区域探索时间延长，表明抑郁样行为得到有效缓解。

治疗改善NREM睡眠结构

睡眠监测发现，CUMS小鼠NREM睡眠时间减少、睡眠碎片化增加、δ波功率降低。Mod组干预后这些睡眠参数均恢复正常，睡眠质量和连续性得到显著改善。

治疗逆转异常神经炎症

海马RNA测序分析显示，CUMS组中有1333个差异表达基因(DEGs)，主要富集于炎症相关通路。Mod组干预后，758个基因表达发生逆转，特别是TNF信号通路中异常上调的基因得到显著抑制。基因集富集分析(GSEA)证实，Mod组有效抑制了CUMS组中激活的补体凝血级联、TNF、IL-17、Toll样受体等炎症通路。

本研究通过神经桥接技术成功建立了体感-自主神经连接，实现了经皮迷走神经功能调控和抑郁症治疗。该方法不仅避免了传统VNS的植入需求，还克服了taVNS的解剖局限性，通过增强NTS激活、改善睡眠结构和抑制海马炎症，显著改善抑郁样行为。研究证实端侧神经吻合术安全性良好，迷走神经完整性得以保持，为临床转化提供了重要依据。

这一创新方法的意义在于：首先，它提供了一种新的神经调控思路，通过外科桥接技术扩大无创刺激的应用范围；其次，它为解决taVNS响应率低的问题提供了切实可行的方案；最后，它展示了神经接口技术的潜在价值，不仅适用于抑郁症，还可能拓展到其他神经系统疾病和治疗领域。虽然目前仍处于动物研究阶段，且存在个体差异和长期效果待验证等限制，但这一研究无疑为未来神经调控疗法的发展指明了新方向，具有重要的临床转化前景和科学价值。