综述：白细胞介素7在病毒介导的癌症免疫治疗中的应用：机制与联合策略

本综述系统总结了利用病毒载体（包括溶瘤病毒与非复制型病毒）在肿瘤微环境（TME）中局部表达IL-7（白细胞介素7）或其联合免疫调节剂（如IL-12、IL-15、B7-1、CCL19）的最新研究进展。文章深入探讨了其免疫机制（如T细胞活化、免疫记忆形成、耗竭标志物调节）、临床前模型的疗效及与CAR-T、ICI等疗法的协同效应，为优化肿瘤免疫治疗策略提供了重要理论依据。

　　

病毒表达IL-7作为单一细胞因子

白细胞介素7（IL-7）是一种免疫刺激性细胞因子，对T细胞的发育、增殖和稳态维持至关重要。然而，系统性IL-7治疗因需高剂量而常引发毒性反应。为解决这一问题，研究者开发了能在肿瘤局部表达IL-7的病毒载体。例如，溶瘤腺病毒Ad5/3-E2F-d24-hIL7（TILT-517）在叙利亚仓鼠的胰腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，并伴随CD8⁺ T细胞和单核/巨噬细胞的肿瘤浸润增加，以及血液中CD4⁺、CD8⁺ T细胞和MHCII⁺细胞水平的升高。在卵巢癌患者来源的异种移植模型中，该病毒同样表现出显著抗肿瘤效果，并创造促炎性肿瘤微环境，促进CXCL10等趋化因子的分泌，从而增强细胞毒性T细胞的招募。

另一研究利用非复制性新城疫病毒（NDV）株LX表达IL-7，并以此制备自体肿瘤细胞疫苗（如B16-LX/IL-7）。该疫苗在预防性和治疗性实验中均能抑制同源肿瘤生长，并诱导肿瘤特异性IFN-γ反应和CD8⁺ T细胞依赖的抗肿瘤 immunity。此外，表达IL-7的溶瘤腺病毒（oAd-IL7）与靶向B7-H3的CAR-T细胞联用，在胶质母细胞瘤模型中显著提高CAR-T细胞的增殖和肿瘤浸润，导致80%的长期存活率，尽管也伴随T细胞耗竭标志物（如LAG-3和PD-1）的表达增加。

病毒共表达IL-7与IL-12

IL-12是强效促炎细胞因子，能促进T细胞和NK细胞的细胞毒性，但其系统应用毒性较大。研究者构建了共表达人IL-7和小鼠IL-12的溶瘤痘苗病毒（hIL7/mL12-VV）。在LLC肺癌模型中，单用IL-12病毒（mL12-VV）可使14.3%的动物完全缓解，而联合病毒（hIL7/mL12-VV）将完全缓解率提升至57.1%，且未引起体重下降。在B16-F10黑色素瘤模型中，该双表达病毒实现75%的完全缓解，并诱导CD8⁺ T细胞依赖的抗肿瘤效应。此外，该病毒在双侧肿瘤模型中引发远端（abscopal）抗肿瘤免疫，表现为非注射肿瘤的消退、肿瘤抗原特异性T细胞（如gp70⁺CD8⁺ T细胞）的产生以及长期免疫记忆的形成。该联合疗法还能与抗PD-1或抗CTLA-4协同，显著提升疗效。

病毒共表达IL-7与IL-15

IL-15与IL-7同属γ链细胞因子家族，均能维持记忆CD8⁺ T细胞反应。研究利用NDV LX株共表达IL-7和IL-15（LX/IL(15+7)）制备自体肿瘤疫苗（B16-LX/IL(15+7)）。该疫苗在预防性和治疗性 setting 中均显示优于非细胞因子对照的抗肿瘤效果，且效应具有肿瘤特异性和CD8⁺ T细胞依赖性，但各自细胞因子的具体贡献尚需进一步解析。

病毒共表达IL-7与B7.1

B7.1（CD80）是T细胞共刺激分子。腺病毒共表达IL-7和B7.1（AdIL-7/B7.1）在移植性纤维肉瘤模型中诱导87.5%的长期无瘤存活，并增强肿瘤内CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润。然而，该病毒在化学诱导的原位肿瘤模型中无效，具体机制未明。

病毒共表达IL-7与CCL19

CCL19是介导T细胞迁移的趋化因子。2型溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV2）共表达IL-7和CCL19（oHSV2-IL7+CCL19）与其他表达GM-CSF、IL-12、抗PD-1抗体或IL-15的oHSV2病毒组合，在CT26和4T1模型中实现100%长期存活，但IL-7在此组合中的具体作用仍需进一步研究。

结论

病毒载体介导的IL-7局部表达，无论是单独还是与其他免疫调节剂联用，均能有效重塑肿瘤微环境，增强T细胞活化、浸润及持久性，逆转耗竭表型，并与CAR-T、自体疫苗及ICI等疗法产生协同效应，为癌症免疫治疗提供了具有广阔前景的策略。