综述：孕前及孕期过量叶酸使用和高血叶酸水平对健康影响的系统评价

本综述系统评估了孕前及孕期过量合成叶酸（FA）摄入和高血叶酸水平对母婴健康的潜在风险。证据表明，过量FA（>400 mcg/天）与妊娠期糖尿病（GDM）风险显著相关，红细胞叶酸（RBC folate）>906 nmol/L或血清叶酸>27.5 nmol/L亦增加GDM风险。此外，FA过量可能影响后代神经发育（如自闭症谱系障碍ASD、注意力缺陷）和代谢健康（如大于胎龄儿LGA）。尽管FA对预防神经管缺陷（NTDs）至关重要，但当前缺乏对“过量”的明确定义。作者呼吁重新评估FA补充政策，建立基于生物学风险的安全上限，并标准化叶酸检测方法（如5-甲基四氢叶酸5-MTHF），以平衡FA的益处与潜在危害。

　　

引言

叶酸（维生素B₉）是DNA合成和胚胎发育的关键营养素，其合成形式叶酸（Folic Acid, FA）被广泛用于预防神经管缺陷（Neural Tube Defects, NTDs）。许多国家实施了强制性FA食品强化计划（如美国、加拿大、澳大利亚），并建议育龄妇女在孕前和孕早期补充FA。然而，FA过量摄入和高血叶酸水平的潜在健康风险尚未被充分认识。本系统评价旨在评估孕前和孕期过量FA摄入及高血叶酸浓度对母婴健康的不良影响。

材料与方法

本综述遵循PRISMA指南，检索了1998年至2023年的研究，包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究等。目标人群为孕前、围产期或孕期的妇女及其后代。关键自变量为过量FA补充（≥1000 mcg/天）或高血叶酸浓度（血清叶酸>45.3 nmol/L、红细胞叶酸>1360 nmol/L或未代谢叶酸UMFA>1.2 nmol/L）。因变量包括妊娠结局和后代健康影响。

结果

共纳入45项研究，主要来自中国、美国、西班牙等国家。研究设计以队列研究为主（n=30），其余为随机对照试验（n=8）和病例对照研究（n=6）。研究结果分为对母亲的影响和对后代的影响两大类。

对母亲健康的影响

1. 1.

   妊娠期糖尿病（GDM）：

   所有10项研究均发现FA过量与GDM风险增加相关。每日补充≥400 mcg FA，尤其是≥800 mcg且长期使用（孕前至孕中期），显著增加GDM风险（调整后优势比aOR=2.09）。高红细胞叶酸（RBC folate >906 nmol/L）和高血清叶酸（>27.5 nmol/L）也与GDM风险呈正相关。机制可能涉及维生素B₁₂缺乏、同型半胱氨酸升高和胰岛素抵抗。

2. 2.

   先兆子痫（PE）：

   5项研究中，高剂量FA（4-5 mg/天）未显示与先兆子痫显著相关，但可能引起内皮功能障碍。一项研究发现4 mg/天FA对高风险人群无预防作用。

3. 3.

   生育和流产风险：

   高血清叶酸（≥74.58 nmol/L）与体外受精（IVF）结局较差相关，包括受精卵数减少、活产率降低。高红细胞叶酸（1813-2696 nmol/L）与胚胎尺寸减小相关。但4 mg/天FA补充未增加流产风险。

对后代健康的影响

1. 1.

   过敏性疾病：

   8项研究中，FA过量（如400 mcg/天持续6个月）与婴儿哮喘风险增加相关（aOR=3.16）。未代谢叶酸（UMFA）高水平与喘息风险增加相关。

2. 2.

   神经发育和认知功能：

   FA补充≥1000 mcg/天与后代注意力缺陷、工作记忆问题及自闭症谱系障碍（ASD）风险相关。高血浆叶酸（≥60.3 nmol/L）和脐血UMFA水平与ASD风险增加相关。

3. 3.

   出生体重和体型：

   高红细胞叶酸（>1288 nmol/L）与大于胎龄儿（LGA）风险增加相关（aOR=2.56）。FA过量也可能导致出生体重增加和身高减少。

4. 4.

   先天性畸形：

   高红细胞叶酸（1595-2919 nmol/L）与胎儿头围增加相关，但未发现与肛门直肠畸形显著相关。

讨论

本综述表明，过量FA补充和高血叶酸水平对母婴健康有多方面负面影响。尤其值得注意的是，FA过量与GDM的关联具有一致性，且风险阈值低于现行FA强化政策的推荐水平。机制上，FA过量可能干扰一碳代谢，导致未代谢叶酸（UMFA）积累，模拟甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏状态，引起同型半胱氨酸升高和表观遗传改变。

测量与标准化问题

血叶酸浓度测量存在方法学差异，如液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）和微生物法的结果不一致，这影响了阈值的确定。未代谢叶酸（UMFA）的检测成本高且未普及，限制了其临床应用。

政策意义

当前FA强化和补充政策虽成功降低了NTDs发生率，但可能使部分人群暴露于过量FA。作者建议重新评估FA安全上限，基于生物学风险定义“过量”，并推广更安全的叶酸形式（如5-MTHF）。

结论

尽管叶酸在预防NTDs方面不可或缺，但过量摄入可能带来健康风险，包括GDM、后代神经发育问题和代谢紊乱。需明确FA补充和血叶酸浓度的安全上限，改进检测方法，并优化公共卫生策略以平衡益处与风险。未来研究应聚焦于FA过量机制、个体化补充方案以及替代性叶酸形式的安全性。