MHC I类分子错配肺移植受者中SARS-CoV-2感染动力学与免疫逃逸机制研究

本刊推荐：针对免疫抑制患者中SARS-CoV-2持续感染的治疗难题，研究团队通过单中心病例研究，揭示了HLA限制性（HLA restriction）导致的CD8+ T细胞应答盲区现象。研究发现病毒在移植肺中发生特异性进化（K356T/L368I/T385I突变），逃逸单克隆抗体（sotrovimab/cilgavimab）中和作用，而调整免疫抑制方案（MMF暂停/everolimus转换）联合molnupiravir治疗最终实现病毒清除，为器官移植后病毒感染管理提供重要临床范式。

　　

在COVID-19大流行期间，免疫抑制患者面临SARS-CoV-2持续感染的严峻挑战，尤其对于需要器官移植的终末期肺病患者更是如此。当前指南建议在肺移植前需完全清除病毒，但对于原有间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD）基础的患者，长期ECMO（Extracorporeal Membrane Oxygenation）支持可能降低移植成功率，而不完全清除病毒即进行移植又面临病毒传播风险。此前研究报道过免疫抑制患者中持续感染导致的病毒突变和抗体逃逸现象，但病毒在HLA（Human Leukocyte Antigen）不匹配的移植肺中的进化规律和免疫应答特征尚未阐明。

针对这一科学问题，德国弗莱堡大学医学中心的多学科团队在《Nature Communications》发表了针对一名48岁男性系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）患者的深入研究。该患者在奥密克戎流行期间感染SARS-CoV-2后发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），尽管上呼吸道病毒载量较低且无法培养，仍在未完全清除病毒的情况下接受了双肺移植。术后病毒在移植肺中持续存在超过150天，并表现出与上呼吸道不同的进化路径。

研究采用的主要技术方法包括：临床样本的病毒分离培养（Calu-3/VeroE6细胞系）和全基因组测序（Illumina平台）；单克隆抗体（sotrovimab/tixagevimab/cilgavimab）中和实验；流式细胞术检测血液和支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage, BAL）中SARS-CoV-2特异性T细胞应答（pMHC tetramer染色和细胞内因子染色）；HLA分型及免疫组化分析。

病毒进化特征

通过系统发育分析发现，移植后病毒在肺内独立进化，获得R346T/K356T/L368I/T385I等刺突蛋白突变。这些突变在690万条全球序列中极其罕见，提示为宿主内进化所致。结构分析表明K356T和R346T分别干扰sotrovimab和cilgavimab结合，中和实验证实第81天和第141天分离株对上述抗体完全逃逸。值得注意的是，molnupiravir治疗虽暂时抑制病毒复制，但首次疗程未能清除所有病毒。

免疫应答解析

血清学检测显示抗N蛋白IgG和IgM始终阴性，这与患者移植前接受利妥昔单抗（rituximab）导致的B细胞耗竭一致。血液中仅检测到受体来源的HLA-A03/S₃₂₈和HLA-B40/N₃₆₁限制性CD8⁺ T细胞，而供体来源的HLA-A01/S₈₆₅特异性T细胞仅在早期BAL样本中出现，且表现组织驻留记忆表型（CD69⁺CD103⁺）。关键发现是：受体与供体的HLA-I类分子完全无重叠（A03/B08/B40 vs A25/B27），导致受体CD8⁺ T细胞无法识别感染供体肺细胞的病毒，形成"免疫盲区"。

临床干预策略

通过调整免疫抑制方案（暂停霉酚酸酯MMF、转换依维莫司everolimus降低他克莫司tacrolimus血药浓度）和联合抗病毒治疗（瑞德西韦remdesivir、莫努匹拉韦molnupiravir及单克隆抗体轮替），最终在移植后5个月实现病毒完全清除。18个月随访显示患者肺功能稳定且无病毒复发。

本研究首次揭示HLA错配肺移植中病毒清除的不同步现象：上呼吸道病毒可被受体免疫力清除，而移植肺中因HLA限制性导致CD8⁺ T细胞无法识别病毒，需依赖供体来源的驻留记忆T细胞（Tissue-Resident Memory T cells, T_RM）和药物干预。该发现阐明了器官移植中HLA匹配对抗病毒免疫的关键作用，为免疫抑制患者的个体化治疗提供新思路：既要考虑病毒逃逸突变风险，也需评估供受体HLA兼容性对感染控制的影响。未来需在更大队列中验证HLA表位匹配策略（eplet matching）和供体免疫记忆保存对移植预后的价值。