双价染色质调控复合转座子功能与肥胖预测新进展揭示免疫耐受建立及AI驱动启动子变异解析

研究针对复合转座子调控机制不明（Zhou等）、多基因肥胖预测精度不足（Smit等）、胸腺免疫耐受建立原理（Koh等）及非编码变异功能解析难题（Jaganathan等），通过CRISPR筛选、多祖先PGS构建、表观遗传噪声分析和深度学习模型开发，揭示了SVAs的双价染色态调控作用、跨种族BMI预测模型、p53介导的染色质稳定性调控机制以及PromoterAI在罕见病诊断中的应用价值，为基因调控、疾病预测和免疫治疗提供新视角。

　　

在人类基因组中，转座子持续活跃移动，形成诸如SINE-VNTR-Alu（SVA）等复合转座子结构，这些元件与多种染色质状态相关，但其精确调控功能仍不明确。同时，肥胖的遗传预测能力有限，尤其在非欧洲人群中表现不佳；免疫系统中胸腺上皮细胞的广谱基因表达调控机制存在空白；非编码遗传变异的功能解读仍是基因组学领域的重大挑战。针对这些问题，多项研究通过前沿技术展开探索，相关成果发表于《Nature Genetics》。

研究主要采用基因组学分析、CRISPR筛选、多祖先队列的PGS构建、表观遗传学分析及深度学习模型开发等技术方法。样本来源包括K562细胞系、UK Biobank队列、Genomics England罕见病患者队列及小鼠模型。

Gene regulation: A bivalent chromatin state regulates the function of composite transposons

Zhou等通过全基因组分析发现SVA元件携带兼具H3K9me3（抑制性标记）和H3K27ac（激活性标记）的双价染色质状态，且转录水平可变。利用转座子报告系统结合全基因组CRISPR筛选，鉴定出调控SVA转录的染色质调节因子，其中两个经急性敲除验证。功能上，这些元件调控远端基因表达，表现类似增强子活性。研究还探讨了SVA双价态在红细胞和髓系细胞分化过程中的作用，提示其在细胞成熟与衰老中的潜在功能。

Human genetics: Predicting obesity from childhood

Smit等基于510万人的遗传数据开发多基因评分（PGS），发现结合五种祖先特异性PGS的模型效果最优，尤其在非欧洲人群中预测效能提升约两倍。将成人衍生的PGS应用于儿童队列，发现预测能力随年龄增长而增强，12岁后趋于稳定。高PGS儿童BMI增长更快，证实肥胖的遗传基础及PGS在早期预测中的价值。尽管现有BMI预测工具有一定效果，PGS进一步提升了预测精度，尤其在低龄群体中。研究同时指出不同祖先群体间PGS效能存在显著差异，需注意避免加剧健康不平等。

Immunology: Building immune tolerance in the thymus

Koh团队发现胸腺髓质上皮细胞（mTEC）在成熟过程中呈现"表观遗传噪声"，即核密集区染色质 destabilization，导致染色质可及性波动，从而支持其广谱基因表达。出乎意料的是，这一过程不依赖于已知的转录激活因子AIRE，而与抑癌基因p53的抑制相关。增强p53活性会导致染色质稳定化、mTEC可塑性下降及小鼠自身免疫发展。研究进一步将表观遗传噪声与核不稳定AT序列及DNA断裂相联系，揭示了p53通过调控表观遗传变异性建立免疫细胞可塑性的新机制。

Functional genomics: AI identifies promoter variants that alter gene expression

Jaganathan等开发了深度学习模型PromoterAI，专门预测影响基因表达的启动子变异。模型经训练可预测DNase超敏性、转录因子结合、组蛋白修饰和基因表达。通过数千个与异常表达相关的启动子变异数据集微调后，验证显示PromoterAI筛选的变异在人群中频率极低，提示其有害性。UK Biobank分析表明预测结果与蛋白质丰度及数量性状显著相关。在Genomics England罕见病队列中，PromoterAI变异富集于与患者表型相关的孟德尔疾病基因启动子区，尤其显性功能缺失效应基因。

研究结论表明，复合转座子的双价染色质状态是其调控功能的关键基础，为转座子家族与细胞谱系研究提供新方向；多祖先PGS显著提升肥胖预测能力，凸显多样化队列对精准医学的重要性；p53介导的表观遗传噪声调控是胸腺免疫耐受建立的核心机制，为自身免疫疾病治疗提供靶点；PromoterAI成功实现非编码变异的功能解析，推动罕见病诊断与机制研究。这些突破性发现深化了对基因调控、疾病遗传基础及免疫系统发育的理解，具有重要的理论价值与临床转化潜力。