双价染色质状态调控复合转座子功能与新型AI驱动启动子变异预测推动精准医学发展

为解析复合转座子SVA的调控机制，Zhou等通过全基因组CRISPR筛选发现其双价染色质状态（H3K9me3/H3K27ac）调控因子，揭示其增强子样功能；Smit团队基于510万人数据开发多祖先多基因评分（PGS），实现儿童肥胖早期预测；Koh等发现p53通过调控表观遗传噪声控制胸腺上皮细胞可塑性；Jaganathan开发PromoterAI模型精准预测启动子变异对基因表达影响，为罕见病诊断提供新工具。

　　

在人类基因组中，转座子如同神秘的"基因组漫游者"不断改变位置，其中SINE-VNTR-Alu（SVA）复合转座子更因其独特的双价染色质特征引发学界关注。尽管已知SVA与多种染色质状态相关，但其精确调控机制及功能始终是未解之谜。与此同时，在人类遗传学研究领域，虽然肥胖遗传基础已被广泛研究，但基于基因组数据预测个体体重指数（BMI）的能力仍显不足。免疫系统发育过程中，胸腺上皮细胞如何实现数万种组织特异性基因的表达以建立免疫耐受，其表观遗传调控机制同样亟待阐明。而基因组学领域长期面临的挑战——非编码变异的功能解读，在罕见病诊断中尤为突出。

为解决这些前沿问题，多项突破性研究通过创新方法取得了重要进展。研究人员采用全基因组CRISPR筛选技术（基于K562细胞系）、多祖先队列整合分析（包含510万个体数据）、单核苷酸表观基因组预测模型（PromoterAI深度学习框架）以及体内外功能验证实验（包括小鼠模型）等关键技术手段。

双价染色质状态调控复合转座子功能

Zhou等通过全基因组分析发现SVA元件携带H3K9me3（转录抑制标记）和H3K27ac（转录激活标记）共存的双价染色质状态，且转录水平存在变异。利用转座子报告系统结合全基因组CRISPR筛选，研究人员在K562细胞中鉴定出调控SVA转录的染色质调节因子，并通过急性敲除实验验证了其中两个关键因子。功能研究表明这些元件通过增强子样活性调控远端基因表达。进一步探索发现SVA双价状态在红细胞生成和髓系分化过程中具有重要作用，提示其在细胞谱系成熟和衰老中的潜在功能。

多基因评分预测儿童肥胖轨迹

Smit团队基于510万个体基因组数据开发了整合五种血统特异性多基因评分（PGS）的新型预测模型。该模型在非欧洲血统个体中表现尤为突出，预测效能较现有方法提升约两倍。将成人数据衍生的PGS应用于儿童队列发现，预测能力随年龄增长而增强，12岁左右达到平台期。高PGS儿童表现出更快的BMI增长趋势，证实了儿童期肥胖的遗传基础及PGS的早期预测价值。

p53调控胸腺上皮细胞表观遗传可塑性

Andrew S. Koh团队发现成熟mTECs（medullary thymic epithelial cells）呈现"表观遗传噪声"特征，表现为核酶密集区染色质 destabilization（去稳定化）。这种染色质可塑性波动支撑其广谱基因表达 repertoire（ repertoire），且该过程不依赖于已知转录激活因子AIRE。研究表明肿瘤抑制因子p53的抑制对表观遗传噪声产生至关重要，增强p53活性会导致染色质稳定化、mTEC可塑性降低和小鼠自身免疫发展。团队进一步将表观遗传噪声与核酶 destabilizing 的polymeric AT tracts（多聚AT序列）和DNA断裂相联系，从概念上衔接了p53在DNA损伤管理中的经典作用。

AI驱动启动子变异功能预测

Jaganathan等开发了深度神经网络PromoterAI，专门识别可能影响基因表达的启动子变异。模型通过训练可预测DNase hypersensitivity（超敏位点）、转录因子结合、组蛋白修饰和单核苷酸分辨率基因表达。利用数千个与异常基因表达相关的启动子变异训练集进行微调后，多项验证显示PromoterAI筛选的变异在人群中显著缺失，与UK Biobank队列的蛋白质丰度和数量性状高度相关。在Genomics England罕见病队列中，PromoterAI变异显著富集于孟德尔疾病基因启动子区，特别在具有显性功能丧失效应的基因中表现突出。

这些研究共同推进了我们对基因组调控复杂性的理解：Zhou等揭示了转座子通过双价染色质状态参与基因调控的新范式，为转座子功能研究开辟新方向；Smit团队建立的跨祖先PGS模型不仅提升肥胖预测精度，更凸显了多样性队列对精准医学的重要性；Koh等发现p53通过调控表观遗传噪声建立免疫耐受的新机制，为自身免疫疾病提供新视角；Jaganathan开发的PromoterAI则为解决非编码变异解读难题提供强大工具，显著提升罕见病诊断能力。这些突破性进展发表于《Nature Genetics》，标志着生命科学领域在基因组调控、疾病预测和免疫机制研究方面迈出重要步伐，为未来转化医学研究和临床应用奠定坚实基础。