综述：线粒体脂质代谢在肿瘤免疫监视与免疫逃逸中的作用

本综述深入探讨了线粒体脂质代谢在肿瘤免疫微环境（TME）中的核心作用。文章系统阐述了线粒体如何通过调控脂肪酸氧化（FAO）等代谢通路，影响CD8+ T细胞、NK细胞等抗肿瘤免疫细胞的功能，并揭示了其功能受损导致耗竭（exhaustion）的机制。同时，综述也解析了调节性T细胞（Tregs）、M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等促肿瘤免疫细胞如何巧妙利用脂质代谢在TME中生存并发挥免疫抑制功能。最后，文章展望了以CD36、CPT1A等为靶点，通过干预脂质代谢来增强癌症免疫治疗（如PD-1抑制剂）效果的转化前景。

　　

代谢编程与肿瘤免疫微环境中的免疫逃逸

细胞代谢是维持稳态和支持细胞生长的基础。在癌症中，代谢重编程成为一种关键的生存策略，使肿瘤细胞能够适应恶劣的肿瘤微环境（TME）、快速增殖并存活。同样重要的是，驻留或浸润TME的免疫细胞也发生了代谢适应。在多种代谢途径中，脂质代谢是基石，因为TME中的细胞必须利用该途径来获取生物分子，以满足膜完整性、长期能量储存和关键信号事件的需求。

肿瘤细胞和免疫细胞都依赖线粒体来高效处理这些脂质，不仅将其作为能源，也作为生成信号中间体的枢纽，从而塑造细胞命运。在此背景下，线粒体功能成为一个共享的代谢战场：癌细胞可能重塑线粒体脂质代谢以利于其生存，而免疫细胞则必须调整自身的线粒体活性，以在营养匮乏的条件下维持抗肿瘤反应。

TME中线粒体对免疫细胞代谢的调控

线粒体燃料脂质代谢在抗癌免疫反应中的抗肿瘤作用

线粒体动力学和葡萄糖驱动的呼吸能力对于调节免疫细胞的分化和功能至关重要。激活后，免疫细胞会增加线粒体生物合成和葡萄糖摄取，以支持脂肪酸（FAs）的升高。这些新合成的FAs以及细胞摄取的外源性脂质，随后被运入线粒体，并通过脂肪酸β-氧化（FAO）进行分解代谢以产生ATP。因此，FAO显著影响免疫细胞的功能能力。

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物群产生的关键代谢物，可直接调节TME中的免疫细胞功能。例如，丁酸盐和戊酸盐已被证明能增加CD8⁺ T细胞中干扰素（IFN）γ和肿瘤坏死因子（TNF）α的表达，从而增强其抗肿瘤能力。此外，效应CD8⁺ T细胞优先利用乙酸盐来补充其乙酰辅酶A池，这对于维持其效应功能至关重要。膳食反式疫苗酸（一种长链脂肪酸LCFA）通过拮抗GPR43的SCFA激动剂来增强CD8⁺ T细胞，这表明外源营养素介导的CD8⁺ T细胞重编程机制对于提高免疫治疗效果具有价值。然而，SCFAs的作用是情境依赖的；虽然丁酸盐在健康肠道中会抑制cDC1的功能，但它们对肿瘤内树突状细胞（DCs）或自然杀伤（NK）细胞的影响仍需进一步研究。

肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）是长链FAO的限速酶，负责将LCFAs转运至线粒体内进行分解。值得注意的是，在遇到肿瘤细胞时，激活的NK细胞会增加对LCFAs的摄取并上调CPT1A的表达。这种增强的FAO有助于维持线粒体稳态，并维持激活NK细胞中的三羧酸循环（TCA循环）。此外，这种代谢转变支持了NK细胞增殖和细胞毒性所需的肌动蛋白细胞骨架重塑，用CPT1A抑制剂依托莫司（etomoxir）处理NK细胞会削弱其杀伤能力，证明了这一点。FAO也调控记忆CD8⁺ T细胞的形成，尽管各亚群FA的来源不同。中央记忆T细胞（T_cm）利用IL-15驱动的从头脂肪生成来 fueling CPT1A依赖性FAO，而组织驻留记忆T细胞（T_rm）则依赖外源性FA摄取。过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）的上调可增强FAO并减少T_cm的凋亡。在小鼠黑色素瘤模型中，PPARβ/δ信号对于维持祖细胞耗竭T细胞也至关重要。与这些作用一致，使用PPAR激动剂治疗可提高CD8⁺ T细胞的细胞毒性能力并阻碍肿瘤进展。虽然效应CD8⁺ T细胞（T_eff）主要依赖糖酵解进行激活，但在TME中面临葡萄糖限制时，它们可以通过上调PPAR-α信号将FAO作为替代燃料来源。此外，树突状细胞（DCs）也需要FAO来激活，特别是促进专门交叉呈递肿瘤抗原的cDC1亚群的分化。总之，FAO在支持多种抗肿瘤免疫反应的持久性和功能方面发挥着至关重要的作用。

线粒体代谢受损对免疫细胞功能和细胞毒性的影响

虽然平衡的线粒体代谢对于有效的免疫反应至关重要，但在TME中，抗肿瘤免疫细胞中的线粒体常常变得功能失调。例如，一项在肝癌中的研究表明，与外周血或邻近组织中的对应细胞相比，肿瘤浸润NK细胞的线粒体更小、更碎片化。这种由TME缺氧通过持续激活 mechanistic target of rapamycin (mTOR)-Drp1 通路诱导的碎片化，损害了NK细胞的存活和抗肿瘤功能。通过驱动过度的线粒体分裂，缺氧诱导的mTOR-Drp1信号传导破坏了NK细胞的代谢，并削弱了其发动有效抗肿瘤反应的能力。

类似地，CD8⁺ T细胞在TME内经常变得耗竭，这种状态与有缺陷的线粒体代谢密切相关。耗竭的CD8⁺ T细胞（T_ex）的特征是上调抑制性受体（如PD-1、LAG3、Tim-3）、增殖能力减弱和细胞因子产生减少。T_ex细胞中的线粒体通常是去极化的，表明功能受损。有几种机制导致了这种线粒体功能障碍。（i）营养剥夺：TME中的葡萄糖稀缺降低了ATP水平，损害了氧化磷酸化（OXPHOS）和细胞增殖。（ii）生物合成抑制：持续的抗原刺激过度激活AKT-FOXO轴，从而抑制了PGC1α介导的线粒体生物合成；缺氧条件下Blimp-1的上调进一步抑制了PGC1α的表达。（iii）PD-1信号传导：PD-1/PD-L1相互作用直接抑制mTOR活性，从而抑制葡萄糖摄取和OXPHOS。（iv）可溶性因子：TME细胞因子如I型干扰素（IFN-Is）、IL-10和PGE2可能对线粒体功能产生负面影响。（v）线粒体自噬（mitophagy）受损：缺氧条件下的TCR刺激减少了CD8⁺ T细胞中的线粒体自噬，导致去极化线粒体的积累，从而驱动表观遗传重编程走向耗竭。最终，功能失调线粒体的积累强化了表观遗传变化，将CD8⁺ T细胞推向耗竭状态。这种线粒体损伤也延伸到DCs；例如，在肝癌中，肿瘤衍生的甲胎蛋白（α-Fetoprotein）抑制DCs中PGC1α的表达，阻碍其功能。因此，线粒体健康是抗肿瘤免疫反应的基础。

线粒体脂质代谢作为TME中免疫抑制的驱动因素

脂质代谢已被广泛认为是癌症进展的关键因素。过量的脂质已被证明可促进肿瘤发生、增强转移潜力并支持肿瘤细胞在远处部位的定植。为了成功转移，癌细胞经历了涉及脂质相关过程的代谢重编程，例如改变膜脂组成以 enable 组织侵袭、逃避铁死亡（ferroptosis），以及平衡脂质分解代谢和合成代谢以满足能量需求并减轻氧化应激。此外，肿瘤细胞利用脂质代谢来操纵TME中基质细胞和免疫细胞的功能，从而增强免疫逃避、治疗抵抗和复发。尽管脂质代谢与癌症进展之间的联系已得到充分证实，但关于脂质代谢如何 specifically 导致免疫抑制的全面综合仍显不足。在以下部分，我们考察了脂质对TME内各种免疫细胞群体的免疫抑制作用。

脂质积累和对T_eff细胞的免疫抑制效应

尽管FAs可以作为线粒体的辅助燃料，但脂质稳态受损或过度摄取会扰乱脂质处理，导致脂质超载，引发线粒体应激和免疫功能障碍。

虽然TME内的CD8⁺ T细胞利用脂质为线粒体代谢提供燃料以维持生存，但过度的脂质积累通过破坏线粒体完整性来损害其效应功能。例如，肿瘤浸润CD8⁺ T细胞上调脂肪酸转运蛋白CD36，增强从TME摄取氧化的LCFAs。这导致有毒脂质积累，驱动脂质过氧化（LPO），从而引发铁死亡并加剧T细胞耗竭。因此，CD36的基因敲除可恢复脂质平衡并挽救效应功能。CD36还通过激活p38-CEBPH-转铁蛋白受体1（Trf1）轴来放大功能障碍，促进铁过载和铁死亡敏感性。同时，升高的酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）活性将易氧化的多不饱和脂肪酸（PUFAs）纳入细胞膜，与抗氧化剂缺乏协同作用，加剧了LPO介导的损伤。除了过度摄取，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）（脂肪酸合成FAS的限速酶）的持续激活会阻碍FAO，导致功能失调T细胞中脂滴（LD）的积累。此外，磷脂磷酸酶1（PLPP1）的表达减少（该酶对合成关键磷脂PE和PC至关重要）会促进铁死亡。因此，异常的脂质代谢，加上线粒体损伤，是导致TME免疫抑制中T细胞功能障碍的关键驱动因素。

此外，失调的脂质代谢产生特定的脂质中间体，直接损害线粒体健康。例如，生物活性鞘脂神经酰胺（ceramide）的积累通过加速线粒体自噬来减弱T细胞的抗肿瘤功能，而棕榈酸（PA）处理会破坏线粒体动力学。脂质也调节细胞器内的通讯，特别是在内质网-线粒体关联膜（ER-MAMs）上，这些膜对膜脂组成敏感。研究表明，改变脂质谱（例如通过缺失将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的ER酶硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1））可以增强线粒体-ER接触（如在神经元中）。鉴于线粒体-ER接触对于维持CD8⁺ T细胞毒性和记忆分化至关重要，TME内脂质驱动的这些界面重塑代表了一种调节T细胞功能的潜在机制。值得注意的是，最近的研究表明，特定脂质可以通过调节ER-MAMs来调节CD8⁺ T细胞的代谢适应性和抗肿瘤活性。例如，亚油酸（LA）通过加强ER和线粒体之间的接触来增强T细胞功能。然而，胆固醇的作用具有双重性。作为膜脂筏的关键组成部分，胆固醇对于TCR簇集是必不可少的，这对于有效的T细胞激活和免疫反应至关重要。相反，高胆固醇水平通过诱导异常的ER-MAMs和紊乱的线粒体自噬来损害CD8⁺ T细胞功能，最终导致T细胞耗竭。不同脂质如何调节免疫细胞中的ER-MAMs，其确切机制在很大程度上仍未被探索，这代表了一个有前景的领域，可用于开发改善癌症治疗中T细胞功能的新靶点。

最后，特定脂质的积累，特别是来自高脂饮食（HFD）的自由脂肪酸（FFAs）和其他脂质成分，已被报道有助于TME中的免疫抑制。肥胖和HFD通过促进耗竭和增强瘦素（leptin）信号来损害抗肿瘤T细胞反应。虽然HFD增加了肿瘤细胞中的FA摄取，但它减少了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的摄取，破坏了它们的功能和浸润。肥胖诱导的胰岛素抵抗进一步损害T细胞毒性并促进免疫逃避。NK细胞也受到影响，因为TME中的脂质积累改变了它们的代谢并削弱了抗肿瘤反应。有趣的是，短期HFD可以短暂增强T细胞活化并减少转移，改善荷瘤小鼠的生存。由饮食因素（包括HFD诱导的变化）驱动的肿瘤免疫微环境的代谢重编程已被综述。

脂质代谢 fueling TME中调节性T细胞介导的免疫抑制

调节性T（Treg）细胞通过在TME中抑制抗肿瘤反应，在免疫逃避中扮演核心角色，它们严重依赖线粒体代谢来维持其免疫抑制功能。富含脂质的TME通过增强Treg细胞吸收和代谢脂质的能力来支持它们，促进其适应和生存。确实，肿瘤浸润Treg细胞由于脂肪酸合成升高而积累脂质。与常规T细胞相比，它们对FAS和FAO的依赖性增加，在肿瘤环境中提供了增殖优势。Treg细胞的主转录因子叉头盒蛋白P3（FoxP3）促进FA摄取、FAO和OXPHOS，赋予对脂毒性的抵抗能力，并使这些细胞能够在TME中保持其抑制活性。CD36在瘤内Treg细胞中也上调，通过PPARβ信号支持线粒体健康，帮助代谢适应并维持其在肿瘤内的功能和存活。重要的是，用人源化抗体PLT012靶向CD36介导的脂质摄取，可以恢复CD8⁺ T细胞功能并抑制Treg细胞，重编程TME以增强抗肿瘤免疫力，这已在肝癌和转移的临床前模型中得到证明。此外，TME中丝氨酸和PA水平的升高驱动鞘脂合成，促进Treg细胞积累并抑制抗肿瘤免疫力。

Kumagai等人报道，携带RHOA突变的胃肿瘤表现出PI3K-Akt-mTOR通路的激活，从而促进了FFAs的产生。鉴于Treg细胞对线粒体代谢的依赖性更强，它们比T_eff细胞更有效地利用这些FFAs，促进它们在胃肿瘤中的积累并 foster 一个免疫抑制性TME。虽然需要进一步的研究来 fully 理解允许Treg细胞在相同TME中与T_eff细胞不同地扩增和增殖的代谢转变，但研究表明，瘤内Treg细胞抑制CD8⁺ T细胞的IFNγ分泌，这反过来又促进了免疫抑制性（M2样）TAMs中SREBP1依赖的FA合成。通过这种机制，Treg细胞间接支持了M2样TAMs的代谢健康、线粒体功能和存活。

在Treg细胞中，抑制FABP5（一种参与脂质摄取和细胞内运输的蛋白质）会导致线粒体改变，包括脂质代谢紊乱、OXPHOS减少和嵴结构丢失。这些发现强调了FA结合蛋白在维持线粒体完整性和调节Treg细胞功能中的重要性。虽然是间接的，但脂质相关的FABP5激活与肿瘤内的Treg细胞之间建立了另一个联系。Liu等人发现，肿瘤相关单核细胞中FABP5的激活诱导LD积累，最终促进Treg细胞中PD-L1的表达并增强免疫耐受。此外，在结直肠癌细胞中，糖脂代谢的关键调节因子Sirt1的上调增强了Treg细胞功能并进一步促进了免疫抑制。

其他免疫细胞类型中脂质驱动的免疫抑制

尽管巨噬细胞扮演着关键的抗肿瘤角色，但它们可以在响应TME中不同因素时被重编程为促肿瘤的M2表型。这种重编程抑制免疫系统，促进肿瘤进展和转移。虽然M1巨噬细胞依赖糖酵解来维持其高能量需求，但M2巨噬细胞主要使用FAO，通过CD36从TME增强脂质摄取以支持其促肿瘤功能。此外，脂质代谢通过一种特殊的代谢程序支持M1样巨噬细胞极化，以响应CD40激动性抗体治疗，从而促进抗肿瘤免疫力。这些发现表明，过度的脂质积累对于TAMs参与支持肿瘤进展的免疫反应是必不可少的。癌细胞诱导髓系细胞中的FA合酶，激活PPARβ/δ并促进促肿瘤表型。肿瘤诱导的巨噬细胞也增加脂质生物合成，强化其免疫抑制和肿瘤支持功能。此外，不饱和FA代谢塑造了TAMs的免疫抑制性质。Zhang等人的一项研究强调了LDs在调节FFAs利用以 fueling 线粒体呼吸中的作用。一项独立研究提出，FAs在TAMs中作为抗炎因子，通过受体相互作用蛋白激酶3介导的机制增强FAO和OXPHOS，从而促进M2表型和PD-L1表达。重要的是，使用依托莫司（etomoxir）阻断FAO可以 counteract TAMs的肿瘤促进作用。与FAs相反，胆固醇在TAMs中充当促炎剂。癌细胞刺激TAMs中的膜胆固醇输出，破坏脂筏并增强IL-4信号，推动巨噬细胞采用肿瘤支持、免疫抑制状态。此外，TAMs中CYP27A1酶表达增加所产生的27-羟基胆固醇（27HC）被认为有助于肿瘤生长。因此，降低胆固醇或阻断其向27HC的转化可能有助于预防或治疗癌症。磷脂过氧化似乎也是促进TAMs免疫抑制状态的关键因素，Luo等人最近的发现表明其在增强肿瘤对铁死亡的抵抗中发挥作用。最后，巨噬细胞极化为M2样状态也由miR-4488促进，它间接增强FAO并激活PI3K/Akt/mTOR信号级联，最终支持 premetastatic niche 的形成。重要的是，最新的发现已经确定了脂质丰富环境中巨噬细胞内的脂质感应受体，强调了它们作为 therapeutic 靶点以 boost 抗肿瘤免疫反应的潜力。

髓源性抑制细胞（MDSCs）也有助于TME内的免疫抑制，并且与M2 TAMs类似，严重依赖FAO来维持其免疫抑制和肿瘤支持功能。通过转运受体增强外源性脂质摄取诱导了肿瘤相关MDSCs的代谢重编程。由不饱和FAs驱动的细胞内LDs积累损害了MDSC活性，帮助肿瘤免疫逃避。此外，MDSCs中乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）（FAO和酮生成中的关键酶）的缺乏与增加的肿瘤进展相关。与TAMs类似，用依托莫司抑制FAO会损害MDSCs的免疫抑制能力，同时增强过继T细胞疗法和低剂量化疗的抗肿瘤效果。此外，FDA批准的药物索拉非尼（Sorafenib）通过促进PPARα驱动的FAO来增强MDSC活性，改善了肝细胞癌（HCC）的治疗结果。癌细胞衍生的血小板活化因子作为一种脂质信号，促进MDSCs在TME中分化为免疫抑制亚群。

FAs也被认为是肿瘤浸润DCs中的免疫抑制剂。升高的脂蛋白脂肪酶和FABP1水平可以驱动DC功能障碍，而增加的氧化中性脂质积累损害其抗原呈递能力。饱和和多不饱和FAs也抑制DC分化和激活。

中性粒细胞促进肿瘤细胞迁移和增殖，有证据表明脂质摄取和LD形成在这一过程中扮演重要角色。胆固醇也影响肿瘤浸润中性粒细胞，增强其免疫抑制效应。值得注意的是，有研究揭示，储存在中性粒细胞中的脂质可以通过一种微胞饮-溶酶体途径转移给转移性癌细胞，增强其存活和生长，这表明中性粒细胞充当了支持肺转移的能量来源。其他研究证明，肺中富含脂质的间充质细胞可以将脂质传递给癌细胞和NK细胞，促进肿瘤生长同时抑制NK细胞活性。

靶向脂质代谢用于癌症免疫治疗

干预脂质代谢途径为增强抗肿瘤免疫力和改善转移性癌症的治疗结果提供了一种有前景的策略。如上所述，FA摄取已成为癌症免疫治疗中的一个有价值的靶点，因为其在TME内免疫细胞的代谢重编程中起着关键作用。值得注意的是，CD36的基因缺失通过阻碍巨噬细胞极化、保留CD8⁺ TILs的效应功能以及限制瘤内Tregs的积累来抑制肿瘤生长。如前所述，PLT012是一种首创的人源化抗体，专门阻断CD36介导的脂质摄取，目前正处于临床前开发阶段，通过恢复CD8⁺ T细胞功能和抑制Treg细胞，在癌症免疫治疗中展现出 promising 潜力。将靶向脂质代谢的疗法与PD-1抑制剂相结合，代表了一种克服当前免疫治疗局限性的创新方法，特别是考虑到新合成的FAs增强了成熟Tregs中的PD-1表达。针对CD36的单克隆抗体与抗PD-1疗法联合使用时提供了附加的辅助效果。抑制SCAP/SREBP信号轴以限制Tregs中的从头FAS，已被证明可以减少肿瘤生长，而抑制参与LD积累的脂肪酶可以提高免疫疗法（如过继T细胞转移）的有效性。此外，FAO的药理学激活具有作为佐剂改善抗PD-1免疫治疗反应的潜力。除了T细胞，调节MDSCs中的脂质代谢也有助于克服对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗，这已通过药理学或遗传学抑制FA摄取和FAO得到证明。需要更多的研究来更好地理解脂质代谢驱动TME中免疫抑制的机制和途径，以期提高免疫治疗的疗效和反应性。

concluding remarks

正如本文所强调的，线粒体脂质代谢在塑造肿瘤免疫监视和免疫逃避中扮演着关键角色。脂质代谢与线粒体功能在肿瘤细胞和免疫细胞中的动态相互作用，已成为调节TME内免疫反应的一个核心因素，这一点日益明显。脂质代谢影响免疫细胞的分化、激活和功能，同时也支持肿瘤生长和免疫逃避机制。这种双重作用强调了理解线粒体 tailored 脂质代谢如何促进或阻碍有效抗肿瘤免疫的重要性。深化我们对驱动这一复杂调控的潜在机制的了解，对于提高抗肿瘤疗法的有效性至关重要。这些见解可能 uncover 新的 therapeutic 靶点，从而改善ICB的敏感性或与其产生协同效应。此外，微调免疫细胞（特别是TILs）中的脂质代谢途径，可能恢复免疫监视并克服肿瘤所采用的免疫逃避策略。因此，未来对以线粒体为靶点的代谢干预措施的研究，在推进癌症免疫治疗领域具有巨大前景。