综述：遗传性视网膜疾病综合基因图谱（RETI-GENE, A COMPREHENSIVE GENE ATLAS FOR INHERITED RETINAL DISEASES）

本综述系统构建了遗传性视网膜疾病（IRDs）的专家审编基因图谱RetiGene，整合多组学数据与功能注释，为解决IRDs遗传异质性高、诊断率低的难题提供权威资源。涵盖470个致病基因的表型分类（如RP、LCA、USH）、分子机制（纤毛功能、光转导通路）及基因表达模式，推动精准诊断与靶向治疗开发。

　　

数据挖掘与IRDs相关基因的鉴定

通过公共数据库和文献挖掘，研究团队鉴定出470个与IRDs明确相关的基因和位点（包括RP17、MCDR1等4个位点），另将196个基因归类为"候选基因"，17个基因因证据不足或矛盾数据被排除。所有基因均经过至少两名专家独立审编，确保证据强度符合临床诊断标准。

表型与遗传模式

采用两级表型分类系统：第一级区分非综合征型（仅视网膜受累）和综合征型（多系统受累）；第二级定义16个临床亚类，包括视网膜色素变性（RP）、黄斑营养不良（MDs）、莱伯先天性黑蒙（LCA）等14个特定组及2个异质类别。

在470个基因中，206个与非综合征疾病相关（涉及9个表型组），323个与综合征疾病相关（涉及7个表型组），59个基因同时关联两类疾病。遗传模式以常染色体隐性（AR，68.9%）为主，其次为常染色体显性（AD，15.1%）、AD-AR混合（7.7%）、X连锁（4.7%）和线粒体遗传（3.6%）。

基因型-表型关联存在变异类型依赖性。例如CRB1基因的无义变异多导致LCA，错义变异则与RP或MDs相关；GUCY2D基因的截断突变引起LCA，而激酶结构域错义变异可能导致RP、CSNB或LCA；RPGR基因的变异位置梯度式影响表型（RP或CRDs）。

历史视角

自1988年首个IRDs基因OAT发现以来，年均约13个新基因被报道（截至2025年6月）。增长趋势反映技术进步（如NGS）与研究重点转移：早期聚焦视网膜特异性通路（如光转导），近年更多涉及广泛表达基因（如剪接因子、代谢通路基因）。

功能分类

基于Gene Ontology术语将466个基因划分为20个功能类别。64.6%基因属于单一类别，35.4%跨多个类别。纤毛相关基因占比最高（17.8%），反映光感受器生理中纤毛的核心作用；跨膜转运（14.8%）和脂质代谢（13.3%）次之，而光转导与视觉循环（VCPh）仅占6.9%。

功能类别存在显著交叉：纤毛与细胞骨架共享20个基因（因细胞骨架参与纤毛发生）；线粒体与核苷酸代谢重叠10个基因（因核苷酸代谢关键步骤在线粒体进行）；脂质代谢与VCPh通过类视黄醇代谢共享9个基因。

疾病遗传与变异类型

Pathogenic/Likely Pathogenic（PLP）变异谱与遗传模式强相关：AR疾病富集Loss-of-Function（LoF）变异（符合单倍剂量不足机制），AD疾病均匀分布所有变异类型（显性负性或功能获得机制），AD-AR和X连锁疾病以LoF/错义混合为主。LoF变异整体最常见，且多与综合征表型及广谱表达基因相关。

基因表达分析

基于FANTOM5批量RNA-seq数据发现：47.6%非综合征IRDs基因呈视网膜优势表达，但40.1%基因为广谱表达（如管家基因），印证视网膜对代谢扰动的高度敏感性。综合征IRDs中84.8%基因为非视网膜优势表达（尤其纤毛病基因）。

单细胞RNA-seq（scRNA-seq）揭示细胞类型特异性表达模式：非综合征IRDs基因主要富集于光感受器与RPE细胞（如RP相关基因集中于视杆细胞；CVDs基因仅限于视锥细胞）；综合征IRDs基因表达更广泛（如OCA基因表达于黑色素细胞；USH部分基因表达于Müller细胞）。LCA涉及多细胞类型（光感受器与RPE），表明其源于基础细胞功能破坏。

与现有资源的比较及诊断相关性

RetiGene较其他数据库包含更多综合征相关基因和候选基因，且通过严格审编排除证据矛盾基因（如UNC119）。网站平台提供持续更新与用户交互功能，支持临床诊断panel设计、变异解读与基因型-表型关联研究。

结论

RetiGene作为IRDs领域权威的专家审编基因图谱，整合遗传学、转录组学与功能注释数据，为提升分子诊断率、解析疾病机制及开发靶向疗法提供核心资源。其系统性分类框架有助于解决表型异质性、遗传复杂性等挑战，推动精准医疗在视网膜疾病中的应用。