新型PQ3-喹喔啉衍生物作为选择性COX-2抑制剂的多尺度研究：从合成、结构解析到分子模拟与抗炎活性评价

本文系统研究了PQ3-喹喔啉衍生物作为选择性COX-2（环氧化酶-2）抑制剂的潜力，通过合成化学、晶体结构分析（XRD）、密度泛函理论（DFT）、分子对接（Docking）与分子动力学模拟（MDs）等多尺度手段，揭示了PQ3a与COX-2活性位点的稳定结合机制（涉及Ser530/Leu531残基），其选择性指数（SI=3.09）和抑制活性（IC50=10.24?μM）凸显其作为抗炎先导化合物的价值。

　　

Highlight

喹喔啉因其结构多样性和药理潜力，已成为抗炎药物研发中的明星分子框架。本研究以3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮（PQ3a-f）为标题化合物，在DMF中通过1-溴烷烃（2a-f）和四丁基溴化铵（BTBA）高效合成，并经重结晶纯化。通过¹H NMR、¹³C NMR和LC-MS等光谱技术完成结构解析，其中PQ3a的三维晶体结构通过单晶X射线衍射（XRD）确认。Hirshfeld表面分析揭示了分子间C-H…O相互作用，二维指纹图显示HH接触（72.7%）主导表面贡献。3D能量框架计算表明分散能占主导地位。DFT计算在B3LYP/6–31?+?G(d,p)基组水平进行，HOMO-LUMO能隙为3.81?eV，提示其潜在生物活性。在六个衍生物中，PQ3a表现出最强COX-2抑制活性（IC₅₀=10.24?μM）和中等COX-1抑制（IC₅₀=31.67?μM），选择性指数（SI）达3.09；PQ3f的COX-2 IC₅₀=25.54?μM，SI=1.82；其余衍生物（PQ3b-d）活性弱或无选择性。分子对接显示PQ3a与COX-2结合强劲，关键作用残基为Ser530和Leu531。500?ns分子动力学模拟（MDs）证实PQ3a-COX-2复合物稳定性高，持续疏水作用及与Ser530的稳定氢键是其机制核心。

Introduction

癌症与炎症在生物学和临床上深度交织（1）。慢性炎症已被视为肿瘤发生、进展和转移的关键推手（2），而癌症本身亦可触发并维持炎症反应（3）。这一复杂双向关系促使科学界迫切揭示其分子机制，以开发创新防治策略（4）。喹喔啉作为双环杂芳烃，以其缺电子结构和合成灵活性成为药物化学核心骨架（11），其衍生物通过功能化修饰展现广谱生物活性（12），包括抗耐药病原体（13）、DNA嵌入/激酶抑制抗癌（14）、抗病毒（15）及抗炎（16）等。本研究通过整合合成、X射线晶体学、Hirshfeld表面分析、DFT计算和分子模拟，旨在建立PQ3a-f衍生物的构效关系（SAR），为开发高选择性COX-2抑制剂提供理论基础。

Section snippets

Materials and methods

所有试剂与溶剂购自Sigma-Aldrich，直接使用无需纯化。反应进程通过薄层色谱（TLC）监测（硅胶60?F254铝板，德国默克）。核磁共振（NMR）谱使用Bruker Advance 500?MHz谱仪采集，¹H NMR与¹³C NMR以CDCl₃或DMSO?d₆为溶剂，化学位移（δ）以TMS为内标（ppm）。

Chemistry

目标化合物PQ3a-f的合成路线见Scheme 1。PQ3a的¹H NMR谱中，化合物1的NH质子信号消失，并出现21个多重烷基质子信号（δ?=?0.77–4.21?ppm），证实烷基化成功。¹³C NMR与LC-MS数据进一步支持结构鉴定。

Conclusions

PQ3a-f系列以高产率合成，经NMR与LC-MS确证结构纯度，适用于生物评价。PQ3a单晶属单斜晶系（空间群C2/c），Hirshfeld分析明确分子间作用模式，2D指纹图与3D能量框架揭示作用力分布，DFT计算阐明电子结构特征，MD模拟验证结合稳定性，整体表明PQ3a为具潜力的选择性COX-2抑制剂。