基于OECD评估框架的PFAS生理药动学（PBK）模型评价研究及其在化学品风险评估中的意义

本研究针对全氟烷基物质（PFAS）生理药动学（PBK）模型，依据OECD指南开展系统性评估。研究人员开发了在线评价工具，对11个已发表模型进行标准化分析，发现当前模型在生物学表征、人群覆盖和不确定性分析等方面存在改进空间。研究提出了模型报告的统一框架，为提升PBK模型在法规风险评估中的可靠性和接受度提供了重要支持。

　　

在化学品安全评价领域，生理药动学（Physiologically Based Kinetic，PBK）模型已成为连接外暴露与内暴露浓度的重要桥梁，为制定环境、职业和消费来源化学品的健康限值提供关键支持。然而，尽管过去30年间发表的PBK模型数量显著增长，这些模型在监管实践中的应用仍十分有限。监管机构面临模型审查专业知识不足、实验动力学数据不充分、用户友好平台缺乏以及各国接受标准不统一等多重挑战。

2021年，经济合作与发展组织（OECD）发布了关于PBK模型表征、验证和报告的指南文件，旨在提升模型在监管应用中的可信度。但令人意外的是，该指南在化学毒理学领域的应用仍然有限，真正在模型开发过程中采用该指南的出版物寥寥无几。这种现状促使研究人员思考：如何通过系统性的评估来提升PBK模型的质量和可靠性？

为了回答这个问题，一个国际研究团队选择全氟烷基物质（Per- and Polyfluoroalkyl Substances，PFAS）作为案例化合物，开展了一项开创性的研究。PFAS是一类持久性人造化合物，在环境和人体生物监测样本中频繁检出，具有生物累积性和潜在健康风险，被监管机构视为重大健康关切物质。过去十年间，研究人员已针对四种PFAS化合物（PFOS、PFOA、PFNA和PFHxS）开发了多个PBK模型，这为系统评估提供了理想的研究对象。

该研究采用的方法包括四个关键步骤：首先通过PubMed高级检索筛选出28篇相关文献，最终选定11个符合标准的人类PBK模型进行评估；其次基于OECD指南开发了包含分类和评分系统的PBK模型评价清单模板；然后组建了由12名专家组成的评审小组，包括学术界和监管机构的代表；最后使用自主开发的在线评估系统对这些模型进行标准化评价。

研究团队开发的在线评估系统基于R Shiny平台构建，将OECD指南转化为结构化的问卷模板。该模板涵盖六个主要评估维度：模型范围与目的（问题表述）、模型概念化（结构与数学表示）、模型参数化（参数估计与分析）、计算机实现（方程求解）、模型性能（验证、敏感性、变异性和不确定性分析）以及模型报告与传播。每个维度都包含多项选择题和评分系统，使评估过程更加客观和量化。

研究结果揭示了当前PFAS PBK模型存在的多个重要问题。在模型实施和文档方面，研究发现现有模型主要关注成人、孕妇和胎儿群体，但缺乏对青少年和其他儿科人群的覆盖，这限制了模型在敏感人群中的应用。在地理人口统计方面，虽然44.4%的模型覆盖了多个大陆人群，但亚洲人群的代表性明显不足，这可能与该地区PFAS流行病学研究较少有关。

模型结构分析显示，82.4%的PFAS PBK模型考虑了肾脏重吸收（Renal Resorption，RR）过程来解释PFAS的长半衰期特性，但只有17.6%的模型同时考虑了肠肝循环（Enterohepatic Recirculation，EHR）机制。这表明当前模型在生物学表征方面还有提升空间，加入EHR机制可以减少对动物数据的依赖，通过体外到体内外推（IVIVE）方法实现参数化。

在文档质量方面，90%的模型清晰说明了所研究的化学物，但只有55%的论文充分描述了模型假设。更令人担忧的是，仅有60%的研究公开了模型代码，这给模型重现和评估带来了困难。研究团队强调，PBK建模社区应该考虑在GitHub、Zenodo或FAIRDOM等开放获取存储库中发布代码，以提高模型的可查找性、可访问性、互操作性和可重用性（FAIR原则）。

参数报告方面，60%的论文以结构化方式呈现了参数，但报告方法各不相同，缺乏统一标准。有些作者没有提供参数的标准差或范围，有些则没有考虑参数的变异性和不确定性。这种不一致性凸显了建立标准化参数报告格式的必要性。

不确定性分析和敏感性分析是构建模型可信度的关键支柱，但只有55%的选定论文报告进行了这类分析。其中，局部敏感性分析（Local Sensitivity Analysis，LSA）是最常用的方法（65%），而全局敏感性分析（Global Sensitivity Analysis，GSA）仅占25%。这种分析深度的不足影响了模型结果的可信度。

在软件实现和验证方面，55%的模型代码正确表达了数学模型，但只有40%的模型代码没有语法和数学错误。约45%的PBK模型正确报告了输入和输出参数的单位。这些发现表明，在模型计算实现的准确性和一致性方面还有改进空间。

模型有效性评估显示，80%的模型实现了包括重吸收在内的生物机制，但PFAS模型大多包含假设的延迟室，这需要未来改进以增加模型的生物学相关性。约45%的模型展示了足够复杂的模型结构，使其适用于监管应用。80%的模型提供