海藻酸钠通过重塑肠道菌群和肝脏脂代谢缓解大鼠非酒精性脂肪肝病

本研究聚焦于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）这一缺乏有效药物的代谢性疾病，探讨了海藻酸钠（SA）作为膳食干预手段的潜力。通过多组学技术发现，SA能显著改善高脂高胆固醇饮食（HFHCD）诱导的脂肪沉积、血脂异常和肝损伤，其机制涉及调节肠道菌群结构、增加丁酸产生、抑制肝脏脂质合成相关基因（SREBP-1c/ACC/FAS/SCD1）并促进脂肪酸氧化（CPT1）。该研究为SA作为功能性食品应用于NAFLD防治提供了理论依据。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为最常见的慢性肝病，预计到2040年全球发病率将高达55%。这种疾病以肝脏中过量脂质异常积聚为特征，伴随脂质合成与氧化失衡，可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），甚至肝纤维化和肝癌。目前尚无获批的药物治疗方案，膳食干预因此成为预防和逆转NAFLD的重要策略。在众多膳食成分中，源自褐藻的海藻酸钠（SA）作为一种天然多糖，因其独特的凝胶特性和良好口感备受关注。研究表明SA可能通过调节肠道菌群改善代谢性疾病，但其对NAFLD的具体干预机制尚不明确。为此，安徽农业大学兽医学院的Hong Zhang等人开展了系统研究，成果发表于《Current Research in Food Science》。

研究人员通过组织病理学分析、血清生化检测、扫描电镜观察等多技术手段，评估了SA对NAFLD的治疗效果，并进一步采用微生物组分析、短链脂肪酸定量和肝脏脂质组学等技术阐明其作用机制。研究使用雄性SD大鼠（购自安徽医科大学）构建HFHCD诱导的NAFLD模型，设置正常饮食组、模型组、奥利司他阳性对照组和四个SA剂量组（33.75-270 mg/kg），进行为期6周的干预实验。

研究结果显示，SA supplementation significantly mitigated body fat deposition, hyperlipidemia and liver injury in rats fed with the high-fat and high-cholesterol diet (HFHCD)。具体表现在：

3.1. SA减少HFHCD喂养大鼠的体脂沉积

通过监测体重变化、腹部脂肪指数和附睾脂肪指数，发现SA处理组（特别是中高剂量组）能显著降低HFHCD诱导的脂肪积累。

3.2. SA降低HFHCD喂养大鼠的血脂水平

血清生化分析显示，SA处理显著降低甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

3.3. SA缓解HFHCD引起的肝损伤和脂肪变性

SA处理显著降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，改善肝脏组织病理学评分（NAS），减少油红O染色显示的肝细胞脂滴积累。电镜观察发现SA能减轻线粒体肿胀和内质网结构损伤。

3.4. SA恢复HFHCD破坏的肠道菌群

16S rRNA测序分析表明，SA处理部分恢复了HFHCD导致的肠道菌群α和β多样性失衡，显著增加Lachnospiraceae NK4A136 group、Eubacterium xylanophilum group等丁酸产生菌的丰度，降低Collinsella、Streptococcus等有害菌的数量。

3.5. SA恢复HFHCD喂养大鼠中改变的短链脂肪酸

气相色谱-质谱分析显示，SA处理显著增加丁酸、异丁酸和异戊酸等SCFAs的水平，这些代谢物与改善代谢健康密切相关。

3.6. SA重塑HFHCD喂养大鼠的肝脏脂质组

非靶向脂质组学检测到1937种脂质代谢物，发现SA处理显著降低与肝脏脂肪变性相关的甘油三酯（TAG）、胆固醇酯（CE）和二酰甘油（DAG）物种，同时促进磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）等甘油磷脂代谢。

3.7. 临床参数与多组学数据的关联

Spearman相关分析揭示丁酸水平、特定菌群与肝脏脂质代谢物及临床指标间存在显著相关性，表明SA可能通过菌群-代谢物-肝脏轴发挥调节作用。

3.8. SA调节脂肪生成基因的表达

RT-qPCR和免疫组化分析证实，SA处理下调固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达，同时上调肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的表达，从而抑制脂肪生成并促进脂肪酸氧化。

讨论部分深入分析了SA通过"肠-肝轴"发挥作用的潜在机制：SA作为膳食纤维被肠道菌群（特别是Bacteroidota门细菌）发酵产生SCFAs，其中丁酸作为信号分子通过G蛋白偶联受体（GPCRs）调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，进而影响肝脏脂质代谢关键酶的表达。此外，SA形成的凝胶特性可能延缓食物消化吸收，减少脂质摄取。

该研究的创新性在于首次通过多组学整合分析揭示SA缓解NAFLD的全面机制，突出其通过调节肠道菌群-SCFAs-肝脏脂代谢轴的核心作用。虽然大鼠与人类肠道菌群存在差异，但Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Bacteroidetes等关键菌群在物种保守性上具有转化潜力。作为食品级天然多糖，SA的安全性高、生物相容性好，具备良好的临床应用前景。本研究为开发SA作为功能性食品或营养制剂用于NAFLD防治提供了坚实的理论基础和实验依据。