帕博西利联合新辅助内分泌治疗对可手术HR+/HER2-乳腺癌疗效的III期随机对照研究

本研究针对可手术HR+/HER2-乳腺癌患者，探讨在标准新辅助内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂帕博西利能否提升疗效。通过多中心随机双盲试验发现，联合治疗组在PEPI评分、EPclin风险评分等主要终点及次要终点均未显示显著优势，且因不良事件导致治疗中止率更高（9.7% vs 0%）。结果表明帕博西利联合方案未能改善新辅助治疗效果，为临床治疗方案选择提供了重要循证依据。

　　

在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌的治疗领域，新辅助内分泌治疗（NET）已成为标准治疗手段之一，它不仅能提高保乳手术成功率，还能通过体内药效评估为后续治疗提供指导。然而，并非所有患者都能从NET中获得理想疗效，部分患者存在内分泌耐药问题。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在晚期乳腺癌中显示出显著疗效，但在新辅助治疗中的价值尚不明确。为此，研究人员开展了一项国际多中心III期随机双盲研究，探索在NET基础上加用帕博西利（palbociclib）是否能进一步提升治疗效果。

这项发表于《Endocrine Practice》的研究由日本癌症研究会癌症研究所医院的Takayuki Ueno教授领衔，联合来自韩国、台湾、香港、澳大利亚和日本25家中心的科研团队共同完成。研究采用随机双盲设计，将141例符合条件的可手术HR+/HER2-乳腺癌患者分为两组：实验组接受16周NET联合帕博西利（125 mg/天，用药3周/停药1周），对照组接受NET联合安慰剂。绝经后患者使用来曲唑，绝经前患者使用他莫昔芬联合卵巢功能抑制。主要研究终点包括术前内分泌预后指数（PEPI）评分和EndoPredict（EPclin）风险评分，次要终点涵盖临床缓解率、Ki-67抑制率、病理完全缓解（pCR）率等指标。

关键技术方法包括：1）采用中心实验室标准化评估Ki-67标记指数（通过两名病理学家独立评估500个肿瘤细胞中的阳性率）；2）多基因检测技术（EndoPredict）评估分子分型；3）随机分层设计（按绝经状态、Ki-67水平和淋巴结状态分层）；4）符合方案集（mITT）统计分析策略。

研究结果方面：

生物学反应

PEPI评分低、中、高风险组在帕博西利组的比例分别为15.2%、50.0%和34.8%，在安慰剂组为13.3%、55.0%和31.7%，组间无统计学差异（单侧P=0.563）。EPclin高风险比例在帕博西利组为62.1%，安慰剂组为68.3%，但因 gatekeeping 程序未进行统计学检验。

增殖标志物变化

手术时Ki-67≤2.7%的患者比例在两组间无显著差异（帕博西利组20.0% vs 安慰剂组23.3%）。值得注意的是，治疗第15天时Ki-67水平在两组均显著下降（帕博西利组从基线29.18%降至1.92%，安慰剂组从28.21%降至7.52%），但手术时出现反弹回升（分别升至12.68%和11.27%）。

临床反应

超声评估的临床缓解率在帕博西利组为55.6%（1例完全缓解+39例部分缓解），安慰剂组为44.9%（31例部分缓解），组间无显著差异。保乳手术率同样无统计学差异（57.4% vs 67.2%）。

安全性

帕博西利组最常见的不良事件包括中性粒细胞减少（87.5%）、白细胞减少（69.4%）、口腔炎（33.3%）和贫血（22.2%）。7例（9.7%）患者因不良事件永久停药，而安慰剂组无因不良事件停药情况。

研究结论与讨论部分指出，这项III期研究未能达到主要终点，帕博西利联合NET未能显著改善PEPI评分或EPclin风险评分。这一结果与近期公布的SAFIA试验、PALLAS和PENELOPE-B等辅助治疗研究结果一致，共同挑战了CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的应用价值。

值得注意的是，研究中观察到的Ki-67反弹现象可能对结果解释产生重要影响。帕博西利在手术前2-3周停用，可能导致肿瘤细胞增殖重新活跃，这与其他研究（如neoMONARCH）中观察到的现象一致。该研究提示，CDK4/6抑制剂停药时机可能显著影响疗效评估结果。

研究存在的局限性包括：COVID-19大流行影响患者入组，最终样本量未达到预设目标；采用mITT而非ITT分析减少可评估病例数；手术标本而非穿刺活检标本评估Ki-67可能导致固定延迟影响结果准确性。

该研究为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗策略提供了重要证据，表明在当前治疗方案下加用帕博西利未能带来额外获益。未来研究需要进一步探索CDK4/6抑制剂的最佳用药时机、停药方案以及更合适的疗效评估终点，为乳腺癌患者寻找更有效的个体化治疗策略。