揭秘丁香酚类化合物的肝毒性机制：从分子互作到治疗策略的创新探索

推荐：本研究针对丁香酚类化合物(ELCs)长期暴露导致的肝损伤和肝癌风险，通过整合网络毒理学、计算建模和实验验证，揭示了ELCs通过EGFR、SRC、HSP90AA1等核心靶点调控化学致癌-受体激活和IL-17信号通路的关键机制，为ELCs类消费品的安全评估和肝病联合治疗提供了新思路。

　　

在食品、药品和化妆品中广泛应用的丁香酚类化合物(ELCs)，包括丁香酚(eugenol)、异丁香酚(isoeugenol)和甲基丁香酚(methyleugenol)，因其独特的芳香特性和抗菌抗氧化等功能备受青睐。然而随着研究的深入，这些"双刃剑"化合物的毒性风险逐渐显现——国际癌症研究机构(IARC)已将甲基丁香酚列为2A类致癌物，异丁香酚列为2B类致癌物。更令人担忧的是，长期接触这类物质可能导致不可逆的肝损伤甚至肝癌，但具体的分子机制仍如"黑箱"般未被完全揭示。

针对这一科学难题，Wenwen Wang团队在《Environment International》发表了一项突破性研究。研究人员创新性地采用"网络毒理学+计算生物学+实验验证+疾病生物信息学"的四维研究策略，首次系统阐明了ELCs诱发肝毒性的分子图谱。通过毒性预测数据库和文献挖掘，首先确认了ELCs与肝脏疾病的关联；继而运用ChEMBL、STITCH等6大化合物数据库和GeneCards等疾病数据库，锁定210个共同作用靶点；再通过STRING和Cytoscape构建蛋白质相互作用(PPI)网络，筛选出EGFR、SRC、HSP90AA1等26个肝损伤核心靶点和30个肝癌核心靶点。

研究的关键技术方法包括：1) 网络毒理学构建化合物-靶点-疾病交互网络；2) AutoDockTools分子对接和Desmond分子动力学模拟预测结合稳定性；3) 表面等离子共振(SPR)实验验证化合物与HSP90AA1蛋白的直接相互作用；4) TCGA-LIHC肝癌临床数据集分析核心靶点的预后价值；5) GSVA和XCELL算法评估肿瘤微环境(TME)免疫浸润特征。

研究结果部分揭示：

1. 1.

   毒性特征分析显示三种ELCs均具有中度亲脂性(logP 1-3)和生物蓄积性(BCF>1)，毒性预测提示显著的肝毒性和致癌风险。

2. 2.

   核心靶点筛选发现EGFR、SRC、HSP90AA1、TNF和ESR1位居网络拓扑中心，分子对接证实这些蛋白与ELCs形成稳定复合物(结合能-4.911至-7.068 kcal/mol)，其中甲基丁香酚与HSP90AA1形成4个氢键。

3. 3.

   分子动力学模拟显示代表性复合物在100 ns内达到平衡构象，关键残基如HSP90AA1的Phe138和ESR1的His513贡献主要相互作用。

4. 4.

   功能富集分析揭示核心靶点显著富集于化学致癌-受体激活通路(涉及CYP1A1、EGFR等11个基因)和IL-17信号通路(包含HSP90AA1、TNF等7个基因)。

5. 5.

   临床验证发现CHEK1、CYP2C9和HSP90AA1构成的风险评分系统可有效预测肝癌预后(AUC=0.612)，且这三个基因与Th2/Th17细胞浸润显著相关。

讨论部分强调，该研究不仅首次揭示HSP90AA1是ELCs肝毒性的关键调控节点，还创新性地提出ELCs可能通过双重机制诱发肝病：既通过化学致癌通路直接驱动恶性转化，又借助IL-17信号通路重塑免疫微环境。特别是发现甲基丁香酚与HSP90AA1的强效结合，为开发特异性解毒剂提供了分子基础。研究人员建议，对含ELCs的消费品应建立更严格的风险评估体系，而针对HSP90AA1的靶向干预可能成为预防ELCs肝毒性的新策略。

这项研究的转化医学价值在于：一方面为监管部门制定ELCs安全标准提供了科学依据，另一方面提出的"多靶点-多通路-免疫调节"协同治疗策略，为肝病精准防治开辟了新途径。未来研究需进一步通过动物实验验证这些发现，并开展人群流行病学调查以确认ELCs暴露与肝病的剂量-效应关系。