SPG302通过调控突触活性保护视网膜神经节细胞和视觉功能：青光眼小鼠模型中的神经保护机制

本研究针对青光眼这一不可逆致盲性眼病，探索了临床阶段小分子SPG302在微珠诱导高眼压小鼠模型中的神经保护作用。研究人员通过免疫组化、电生理和电镜技术证实，SPG302能显著逆转突触蛋白synaptophysin、Bassoon和PSD95的异常表达，保护视网膜神经节细胞(RGC)及其轴突，改善模式视网膜电图(pERG)指标。该发现为靶向突触再生的青光眼治疗策略提供了实验依据。

　　

青光眼作为全球不可逆性视力丧失的首要病因，其病理特征表现为视神经退行性变和视网膜神经节细胞(RGC)死亡。尽管降低眼内压(IOP)是当前主要治疗手段，但约三分之一的患者在正常眼压范围内仍会出现病情进展，提示存在独立于IOP的神经退行性机制。近年研究发现，RGC的树突和突触异常是青光眼最早的病理改变之一，突触损伤甚至先于轴突病变和胞体丢失。这些发现促使科学家们思考：靶向突触保护的干预措施能否成为青光眼治疗的新策略？

在这项发表于《Experimental Eye Research》的研究中，由Won-Kyu Ju团队领衔的国际合作小组，聚焦于临床阶段小分子SPG302——一种聚乙二醇化苯并噻唑衍生物。该化合物此前已在阿尔茨海默病和脊髓损伤模型中显示出促进谷氨酸能突触再生的能力。研究人员采用微珠诱导的慢性高眼压小鼠模型，通过每日腹腔注射SPG302（30 mg/kg）持续8周，系统评估了该化合物对突触完整性、RGC存活率、轴突保护及视觉功能的影响。

研究团队运用了多项关键技术：微珠前房注射建立可调控的高眼压模型；每周眼压监测确保模型稳定性；视网膜全铺片免疫荧光染色定量RBPMS阳性RGC数量；透射电镜分析视神经轴突超微结构；免疫组化检测突触标志物synaptophysin、Bassoon和PSD95的表达变化；模式视网膜电图(pERG)和模式视觉诱发电位(pVEP)评估视觉传导功能。所有实验均设置严格的对照组，并采用盲法评估。

在视网膜神经节细胞保护方面，研究结果显示SPG302治疗显著提高了高眼压条件下RGC的存活率。通过RBPMS免疫标记定量发现，治疗组中视网膜中周部区域的RGC数量较未治疗模型组增加约40%。更令人振奋的是，透射电镜显示SPG302能有效维持视神经轴突的髓鞘结构完整性，定量分析证实治疗组轴突密度显著高于模型对照组。

视觉功能评估揭示了SPG302的治疗潜力。pERG检测显示，高眼压导致模型组P1-N2波幅降低约35%，而SPG302治疗组波幅恢复至接近正常水平。值得注意的是，反映视觉传导通路的pVEP参数在各组间无显著差异，这与早期青光眼主要影响视网膜功能的病理特征相符。

在突触机制层面，免疫荧光定量分析发现SPG302能逆转高眼压引起的突触蛋白异常表达。模型组中突触小泡蛋白synaptophysin表达降低约30%，而突触活性区蛋白Bassoon和突触后支架蛋白PSD95表达分别增加45%和60%。SPG302治疗使这些指标均恢复至接近正常水平，提示其通过双重机制发挥作用：既保护突触前膜的神经递质释放功能，又稳定突触后信号转导结构。

讨论部分指出，该研究首次证实SPG302在青光眼模型中具有多靶点保护作用。特别值得注意的是，该化合物不仅能预防突触丢失，还能逆转已发生的突触蛋白表达紊乱。这种"突触稳态重塑"效应可能与其调节细胞骨架信号通路、促进突触再生有关。在机制层面，研究者推测SPG302可能通过以下途径发挥作用：稳定突触小泡循环维持神经递质释放；抑制兴奋性毒性损伤；增强突触后致密区的结构稳定性。

该研究的临床意义在于，SPG302作为已进入阿尔茨海默病临床试验的候选药物，其安全性数据可加速其在青光眼领域的转化应用。尤其对于正常眼压性青光眼患者，这种不依赖降眼压的神经保护策略可能提供新的治疗选择。未来研究需要探索SPG302的最佳给药方案，并评估其对青光眼全程（包括晚期视神经和外侧膝状体突触改变）的保护效果。

这项研究为青光眼的发病机制提供了新见解，证实突触损伤是疾病早期关键环节，而靶向突触再生的小分子干预具有重要治疗价值。SPG302展现的多靶点保护效应，为开发新一代青光眼神经保护药物指明了方向，也为理解神经退行性疾病的共性机制提供了重要线索。