综述：抗阿尔茨海默病抗体：开创治疗策略新纪元

本综述系统探讨了以单克隆抗体（mAb）为代表的抗体疗法在阿尔茨海默病（AD）治疗中的突破性进展。文章重点分析了靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白缠结的作用机制，评估了临床疗效与安全性挑战，为开发新型生物制剂提供了重要参考。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以认知功能衰退、记忆障碍为特征的神经退行性疾病，其典型病理特征包括大脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块沉积和tau蛋白缠结（tau tangles）的形成。尽管全球科研投入巨大，目前仍缺乏有效根治手段，使其成为重大公共卫生挑战。近年来，抗体疗法以其高度特异性和靶向性优势，逐渐成为AD治疗策略的研究热点。

抗体作用机制

抗体类药物主要通过被动免疫机制发挥作用。靶向Aβ的单克隆抗体（如aducanumab、lecanemab）能够识别并结合可溶性Aβ寡聚体或不可溶斑块，促进小胶质细胞介导的吞噬作用，清除异常蛋白沉积。而针对tau蛋白的抗体则侧重于抑制病理性tau的细胞间传播，减少神经纤维缠结的形成。这些抗体通过血脑屏障的能力、与特定表位结合的亲和力以及Fc段介导的效应功能，共同决定了其治疗潜力。

临床疗效与安全性评估

III期临床试验显示，部分抗Aβ抗体能显著降低患者大脑Aβ负荷，并延缓认知功能下降速率。然而，其疗效幅度仍属有限，且伴随淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等不良反应，表现为脑水肿或微出血事件。剂量优化、给药方案（如静脉输注频率）以及患者基线特征（如ApoE基因型）成为影响疗效安全性的关键因素。目前尚无针对tau抗体的大规模阳性临床结果公布，但临床前研究显示出良好的靶点 engagement 潜力。

开发挑战与局限

抗体疗法面临多重挑战：血脑屏障穿透效率低导致靶组织暴露量不足；治疗时间窗较晚，难以逆转已产生的神经损伤；患者异质性高，需开发精准的生物标志物指导的入组标准；长期用药的安全性与免疫原性风险仍需持续监测。此外，生产成本高昂和给药途径不便也限制了其临床推广。

未来展望

尽管存在挑战，抗体疗法仍代表AD治疗的重要方向。联合治疗策略（如Aβ与tau抗体联用）、工程化抗体技术（如双特异性抗体、脑穿梭载体）以及早期干预人群的筛选，将是未来研究的重点。随着更多临床数据的积累和新技术的发展，抗体类药物有望为AD患者提供延缓疾病进展、改善生活质量的新途径。