综述：瘢痕疙瘩中的纤维化相关非编码RNA：在发病机制和治疗中的双重作用——综述

《International Journal of Biological Macromolecules》：Fibrosis-associated non-coding RNAs in keloids: Dual roles in pathogenesis and therapy: A review

瘢痕疙瘩由纤维细胞过度增殖和ECM异常沉积引发，现有治疗易复发。本文系统综述近五年ncRNAs（miRNA/lncRNA/circRNA等）在瘢痕疙瘩纤维化中的作用，揭示其调控纤维细胞增殖/凋亡/迁移及ECM沉积的双向机制，并探讨外泌体来源ncRNAs通过细胞间通讯影响成纤维细胞的功能。最后分析ncRNAs作为生物标志物和靶向治疗潜力，为开发新型疗法提供理论依据。

　　近年来，随着分子生物学技术的不断进步，非编码RNA（ncRNA）在多种疾病中的作用逐渐受到重视。特别是在瘢痕疙瘩（keloid）的研究中，ncRNA被发现具有双重调节功能，这为探索其分子机制以及开发新的治疗策略提供了重要方向。瘢痕疙瘩是一种常见的皮肤过度瘢痕反应，其特征是成纤维细胞的异常增殖和细胞外基质（ECM）的紊乱沉积。这种异常反应不仅导致局部皮肤的增厚和硬化，还可能引发瘙痒、疼痛和外观问题，严重影响患者的生活质量。尽管已有多种治疗方法，如手术切除、激光治疗、冷冻治疗和药物干预，但瘢痕疙瘩的高复发率仍然是临床治疗中的一个重大挑战。

在过去的五年中，越来越多的研究揭示了ncRNA在瘢痕疙瘩形成过程中的关键作用。ncRNA主要包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环形RNA（circRNA）等类型，它们通过多种机制参与调控成纤维细胞的功能及微环境的重塑。miRNA作为一类长度约为22个核苷酸的单链RNA，能够通过与靶基因的3′-非翻译区（3′-UTR）形成互补配对，从而抑制靶基因的表达。这种调控作用在瘢痕疙瘩的病理过程中尤为重要，因为miRNA可以影响成纤维细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭能力，同时调控胶原蛋白的合成，从而影响瘢痕疙瘩的形成和进展。

lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，它们的功能机制更为复杂。lncRNA可以通过与miRNA竞争性结合，从而降低miRNA的水平，进而调控下游靶基因的表达。此外，lncRNA还能够与表观遗传调控蛋白相互作用，改变特定蛋白的翻译后修饰过程，影响基因表达。在瘢痕疙瘩的背景下，lncRNA被发现能够通过这些机制影响成纤维细胞的活性，进而参与瘢痕疙瘩的形成和维持。

circRNA则是一种具有环形结构的非编码RNA，其独特的结构使其在细胞中更加稳定，并且能够抵抗核酸酶的降解。circRNA主要通过调控miRNA的活性来发挥作用，它们可以作为miRNA的“海绵”，从而减少miRNA对靶基因的抑制作用。这种机制在瘢痕疙瘩的形成过程中同样重要，因为circRNA能够影响成纤维细胞的迁移和侵袭能力，进而促进瘢痕组织的异常增生。

除了上述三种主要类型的ncRNA，其他类型的ncRNA，如PIWI相互作用RNA（piRNA）、小核仁RNA（snoRNA）、小核RNA（snRNA）和tRNA衍生的小RNA（tsRNA），也在瘢痕疙瘩中表现出异常表达。这些ncRNA通过不同的机制参与调控细胞功能，例如piRNA主要在生殖细胞中发挥作用，通过与PIWI蛋白结合抑制转座子的活性，维持基因组的稳定性。尽管piRNA最初被认为主要与生殖细胞相关，但近年来的研究发现它们在瘢痕疙瘩组织中也存在异常表达，这表明它们可能在瘢痕疙瘩的病理过程中发挥重要作用。

近年来，随着对细胞间通讯机制的深入研究，外泌体（exosomes）作为细胞间信息传递的重要载体，其在瘢痕疙瘩中的作用也引起了广泛关注。外泌体是由细胞分泌的纳米级膜结构，直径通常在40至150纳米之间。它们富含多种蛋白质、脂质和核酸，能够模拟母细胞的再生功能，并在细胞间传递信号。在瘢痕疙瘩的研究中，外泌体衍生的ncRNA（Exos-ncRNAs）被发现能够通过调控成纤维细胞的功能，影响瘢痕组织的形成和进展。Exos-ncRNAs通过与成纤维细胞的受体结合，传递特定的调控信号，从而影响细胞的增殖、迁移和胶原蛋白的合成。这一发现为利用外泌体作为治疗载体提供了新的思路，同时也揭示了Exos-ncRNAs在瘢痕疙瘩形成中的潜在作用。

在临床应用方面，ncRNA因其高稳定性、组织特异性表达和功能多样性，被认为是潜在的生物标志物和治疗靶点。目前，瘢痕疙瘩的诊断主要依赖于医生的临床经验和病理活检，缺乏有效的生物标志物。然而，随着研究的深入，ncRNA在瘢痕疙瘩中的异常表达被逐渐揭示，这为开发新的诊断方法和治疗策略提供了可能。例如，某些miRNA被发现与瘢痕疙瘩的发生和进展密切相关，如miR-30b-5p、miR-21和miR-148a等。这些miRNA在瘢痕疙瘩组织中的表达水平显著高于正常组织，提示它们可能作为早期诊断的生物标志物。

此外，ncRNA还与现有临床治疗方案密切相关。例如，某些药物通过调控特定的ncRNA来发挥治疗作用。一些研究发现，抗炎药物和抗纤维化药物能够通过影响miRNA的表达，从而抑制成纤维细胞的异常增殖和ECM的过度沉积。这表明，ncRNA不仅可以作为生物标志物，还可能成为新的治疗靶点。通过靶向调控特定的ncRNA，可以更精准地干预瘢痕疙瘩的形成过程，提高治疗效果并减少复发风险。

在探索ncRNA的分子机制方面，研究还揭示了它们在瘢痕疙瘩中的多重调控作用。除了影响成纤维细胞的增殖和凋亡，ncRNA还参与调控成纤维细胞的迁移和侵袭能力，以及ECM的重塑过程。例如，某些lncRNA能够通过与表观遗传调控蛋白相互作用，改变特定基因的表达，从而影响ECM的组成和结构。同时，ncRNA还可能通过调控自噬、血管生成、糖酵解和上皮-间质转化（EMT）等过程，进一步影响瘢痕疙瘩的形成和发展。

随着对ncRNA研究的不断深入，越来越多的证据表明它们在瘢痕疙瘩中的作用不仅限于单一的调控机制，而是通过复杂的网络相互作用，共同影响瘢痕组织的形成和维持。这一发现为开发基于ncRNA的新型治疗策略提供了理论基础，同时也为瘢痕疙瘩的精准诊断和个性化治疗提供了新的方向。未来的研究可能会进一步揭示ncRNA在瘢痕疙瘩中的具体作用机制，并探索其在临床治疗中的应用潜力。

综上所述，ncRNA在瘢痕疙瘩的形成和进展中扮演着重要角色。它们通过多种机制调控成纤维细胞的功能，影响ECM的沉积和重塑，从而促进瘢痕组织的异常增生。随着对ncRNA研究的不断深入，这些分子不仅可能成为新的生物标志物，还可能为开发靶向治疗提供新的思路。此外，外泌体衍生的ncRNA在细胞间通讯中的作用也引起了广泛关注，这为利用外泌体作为治疗载体提供了新的研究方向。因此，深入研究ncRNA在瘢痕疙瘩中的作用，不仅有助于揭示其分子机制，还可能为临床治疗带来新的突破。