PM2.5与勃起功能障碍的因果关联：一项孟德尔随机化研究揭示空气污染对男性健康的新威胁

本综述采用孟德尔随机化（MR）方法，首次提供遗传学证据表明PM2.5是勃起功能障碍（ED）的独立风险因子（IVW OR=1.65, 95%CI=1.12–2.43）。研究通过多变量MR调整糖尿病、肥胖等混杂因素，证实PM2.5通过氧化应激（ROS）和一氧化氮（NO）通路导致内皮功能紊乱，强调空气污染防控是全球ED防治的关键公共卫生策略。

　　

引言

勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）是中老年男性中最普遍的疾病之一，表现为持续难以维持或获得足够性交需求的勃起，是一种常见但常被忽视的疾病。ED逐渐成为初级卫生保健的主要关注点之一。作为一种多因素疾病，ED影响着全球大量男性，其患病率随年龄增长逐渐增加，预计到2025年将影响全球3.22亿男性。ED是许多潜在疾病的首发症状，研究显示ED与代谢综合征、糖尿病、心血管疾病（CVD）等慢性病之间存在强烈关联。

世界卫生组织估计每年因空气污染导致的死亡人数高达240万，强调了这一普遍问题对全球健康的日益严重影响。越来越多的证据表明，空气污染与许多常见泌尿系统疾病相关。颗粒物（Particulate Matter, PM）作为一种普遍存在的空气污染物已被广泛研究。作为严重危害人类健康的空气污染物，PM_2.5比其他PM更能深入人体肺部，因此受到更多关注。

到目前为止，关于空气污染与ED之间相关性的知识有限，过去的一项研究表明PM_2.5与ED之间存在关联，但没有研究显示因果关系。大量相关研究证实一氧化氮（Nitric Oxide, NO）可能在ED中发挥重要作用。此外，空气污染对男性生殖健康的不利影响也引起了显著关注。研究表明，空气污染可能对性类固醇、睾丸功能和男性生育能力产生负面影响。

由于伦理因素，很难在人群中进行ED实验，大多数研究都是观察性研究和动物模型实验。因此，为了研究PM_2.5与ED之间的潜在因果关系，研究人员利用广泛公开的全基因组关联研究（GWAS）数据进行了孟德尔随机化（MR）研究。

材料与方法

研究设计

本研究采用两样本孟德尔随机化（TSMR）方法研究ED与空气污染之间的因果关系，遵循三个关键假设：工具变量（IVs）与空气污染（PM_2.5, PM_2.5–10, PM₁₀）强烈相关；IVs与影响因果关系的任何混杂因素无关；除非与空气污染相关，否则IVs不会影响ED。流行病学研究表明，糖尿病、肥胖、CVD和高血压是ED出现的重要贡献者。因此，采用多变量MR（MVMR）进一步评估空气污染对ED风险的因果关系。同时，使用MR研究报告（STROBE-MR）指南进行质量评估。

数据来源

PM_2.5的公开GWAS汇总数据集来自MRC-IEU英国生物库GWAS作为暴露数据，包括423,796名欧洲血统个体。PM_2.5的年度关系基于ESCAPE项目中的地址建模，使用土地利用回归模型估算PM_2.5相关指标。其余暴露也来自MRC-IEU英国生物库GWAS，GWAS汇总数据集中的参与者分别包括423,796、423,796和423,796名。本研究使用公共数据库，因此不需要相关伦理审查委员会的批准。

ED的汇总数据集来自UKBB、塔尔图大学爱沙尼亚基因组中心（EGCUT）和医疗保健生物库（PHB）三个类别，包含223,805名欧洲男性，包括6,175例病例受试者。通过一致的病例定义、遗传 ancestry匹配和整合分析方法对队列进行协调。诊断主要通过问卷调查或全面的医学和性传播疾病（STD）病史建立。ED病例基于自我报告或医生报告的症状使用ICD10代码N48.4和F52.2诊断，或有ED手术干预史。

此外，从GWAS获得了糖尿病、肥胖、CVD和高血压的汇总数据。所有四个GWAS数据均来自欧洲血统人群。

工具变量选择

在MR分析中，实施了一系列质量控制措施以满足上述三个基本假设。首先，选择p < 1×10^?5作为筛选阈值来识别与空气污染暴露相关的SNP。该阈值旨在平衡统计功效和假阳性风险，允许包含足够数量的SNP进行可靠的因果推断，同时保持关联的可信度。其次，为消除连锁不平衡（LD）的SNP，设置LD系数r² < 0.001和10,000 kb的聚合窗口大小作为IV的提取标准，确保IV的独立性。此外，通过查询PhenoScanner V2数据库删除与混杂因素相关的SNP。最后，计算每个SNP的R²和F统计量，筛选F > 10为标准的SNP，从而减少弱工具引起的偏差。根据次要等位基因频率小于0.01的标准去除回文SNP，获得最终IV。

MR分析

在本TSMR研究中，主要使用逆方差加权（IVW）评估空气污染与ED之间的因果关系。此外，还使用MR-Egger回归和加权中位数进一步验证所得结果。IVW方法利用Wald比率法推导单个IV因果影响的估计，通常被认为能提供准确可靠的因果效应估计。

为获得更可靠的结果，采用Cochrane's Q检验评估IV间的异质性，p > 0.05表示无异质性。MR-Egger回归用于检测多效性对IV的影响。如果MR-Egger截距接近0或p值超过0.05，表明不存在多效性影响。此外，采用留一分析减轻单个特定SNP对结果的影响。为降低研究的假阳性率，使用Bonferroni校正解释主要分析的多重检验。

所有分析均使用R软件（版本4.3.3）和"two-sample MR"包（版本0.5.11）进行。

结果

空气污染的遗传IVs提取

为评估空气污染（PM_2.5, PM_2.5–10, PM₁₀）与ED之间的因果关系，从ED GWAS数据集中去除链不平衡IV，识别出与空气污染独立相关的SNP：95个与PM_2.5相关的SNP，39个与PM_2.5–10相关的SNP，55个与PM₁₀相关的SNP。此外，所有IVs均与空气污染强烈相关（F > 10），表明研究的因果效应估计未受弱工具偏差干扰。

MR分析

通过IVW初步分析，基因预测的PM_2.5与ED风险显著相关（OR = 1.65, 95%CI = 1.12–2.43, p = 0.010）。此外，通过加权中位数获得的PM_2.5结果同样显著且与IVW方向一致（OR = 1.73, 95%CI = 1.00–3.00, p = 0.040），显示了结果的稳健性。经过Bonferroni校正阈值（p < 1.67×10^?2）调整后，基因预期的PM_2.5仍与ED风险显著相关。在调整糖尿病、肥胖、CVD和高血压等相关风险因素后，多变量MR分析显示空气污染与ED风险之间的关联仍然具有统计学意义。MR-Egger分析未产生关系的统计学显著结果。在其余空气污染类别中，未发现与ED关联的证据：PM_2.5–10: OR = 0.88, 95%CI = 0.48–1.62, p = 0.703; PM₁₀: OR = 1.15, 95%CI = 0.67–1.99, p = 0.600。

敏感性分析

为进一步评估研究结果的可靠性，采用了MR-Egger截距、Cochrane's Q检验和留一分析。MR-Egger回归表明分析未受多效性影响（p = 0.313）。此外，Cochrane's Q检验显示无显著异质性（p = 0.478）。漏斗图分析支持了研究结果的稳健性。留一分析表明，没有单个SNP对因果效应的整体估计产生显著影响。敏感性分析确认了研究结果的坚固性。

讨论

迄今为止，有限的研究调查了空气污染与ED之间的联系，导致该领域存在显著知识空白。据所知，这是首次使用MR方法评估空气污染与ED之间的因果关系。研究证明，在欧洲人群中，PM_2.5水平升高与ED风险存在显著相关性。

一项涉及美国老年男性代表性队列的综合流行病学研究揭示了平均年度PM_2.5暴露与ED风险之间的正相关关系。结果进一步证实了这一结论。先前的观察性研究已确定暴露于高浓度PM_2.5是大鼠ED的一个促成因素。Zhao等人的研究使用大鼠模型阐明了汽油车尾气（VE）在勃起功能中的具体作用，VE是空气污染（PM_2.5）的重要来源，该研究显示，暴露于VE的大鼠与正常对照大鼠相比，勃起功能显著下降，表明长期暴露于高PM_2.5水平与维持正常勃起功能的概率降低显著相关。值得注意的是，吸烟和接触二手烟目前被认为是ED的风险因素。香烟烟雾中的PM2.5是空气污染的重要来源。不幸的是，香烟产生的PM2.5模型可能无法完全模拟空气污染的自然条件，但仍为研究空气污染和ED的机制提供了新思路。

目前，空气污染如何增加ED风险的机制尚不清楚。鉴于其微小颗粒尺寸，PM_2.5可以穿越血障并到达体内不同器官。研究表明，PM_2.5可以刺激神经胶质和小胶质细胞的活性，引发神经炎症并提高细胞内活性氧（ROS）的产生。NO与ROS之间的相互作用被认为是诱导ED的重要机制之一。ROS介导的超氧化物和NO反应可能导致海绵体松弛的急性损伤。Liu等人发现，暴露于PM_2.5会提高ROS水平，进而加剧氧化应激反应，最终导致内皮功能障碍。基于上述发现，暴露于高浓度PM2.5诱导的ROS和NO氧化应激会降低血浆睾酮水平，从而导致海绵体损伤和内皮功能障碍，提示了空气污染诱导（PM2.5）ED的潜在机制。此外，一项动物研究显示，暴露于PM2.5后，血浆睾酮浓度显著下降，而睾酮可以通过刺激NO来调节ED。

环境污染物对人类健康的潜在影响在近年研究中引起了显著关注。研究表明，重金属污染，如接触镉和汞，可以通过降低精子质量和数量显著损害男性生育能力，甚至可能导致不育。此外，研究显示接触微塑料与男性精子功能障碍之间存在显著关联，特别强调了聚四氟乙烯对精子数量和运动能力的 detrimental effects。发现与上述研究的结论一致，突出了环境污染物对男性生殖健康的广泛影响。

然而，未观察到PM_2.5–10、PM₁₀与ED之间的因果关系。PM₁₀和PM_2.5–10颗粒由于其相对较大的直径，主要沉积在上呼吸道。尽管一些颗粒进入肺部，但较大的颗粒主要沉积在鼻腔区域并被迅速清除，因此对全身的影响相对较小。相比之下，PM_2.5颗粒由于其较小的直径，可以深入肺部并进入循环系统，从而产生更明显的全身影响。此外，PM_2.5的化学成分复杂。它含有大量有机碳化合物，其中一些已被证明具有毒性和致癌性。而且，PM_2.5还富含各种过渡金属，这些金属可以引发氧化应激和炎症反应，构成潜在的健康危害。PM_2.5不仅与呼吸系统和CVDs强烈相关，还可能关联糖尿病和中枢神经系统 disorders。因此，尽管PM₁₀和PM_2.5–10颗粒也可能产生一定的健康影响，但其影响范围和程度通常不如PM_2.5广泛和严重。

年龄是ED发展和表现的关键因素。先前的研究，包括Mulhall等人的研究，显示ED诊断或治疗的患病率随年龄增长而增加，在60-69岁年龄组达到峰值（11.5%），然后在非常年长的男性（≥90岁：0.9%）中下降。较年轻的个体（18-29岁）的ED诊断或治疗患病率显著较低（0.4%），表明他们可能经历较轻的症状或有更高的寻求医疗关注的阈值。这表明较年轻的队列可能包含较高比例的不严重或非代表性ED病例。研究中包含较年轻队列可能会在ED病例分类中引入潜在偏差。

本研究的主要优势在于开创性地使用TSMR进行空气污染与ED之间的因果分析，填补了传统观察性研究的不足。其次，为确保研究结果的稳健性和可靠性，采用了基于MR分析的多种方法进行敏感性分析。此外，从大型GWAS数据集（包含223,805名欧洲男性）中选择了三个不同队列进行因果分析，大样本量使得能够在研究中获得可靠的因果效应估计，使结果在统计上更加显著。

研究存在几个局限性，在解释结果时应予以考虑。首先，用于暴露和结果的GWAS数据集完全来自欧洲人群。由于遗传结构和环境暴露的潜在差异，这限制了研究结果对非欧洲人群的普遍性。未来研究应包括多样化人群以验证结果，并确定不同种族群体间因果效应的一致性。其次，各队列间年龄分布的差异可能在ED病例分类中引入一些偏差，特别是在较年轻组中。这一局限性可能影响研究结果向更广泛人群的外推。

结论

研究证明PM2.5暴露与ED风险之间存在显著关联。虽然发现突出了PM2.5的影响，但需要进一步研究探索其他潜在的空气污染物。此外，研究可能为ED的预防和管理提供指导，同时增强对空气污染危害的认识。