靶向IGFBP7：肌萎缩侧索硬化症（ALS）治疗新策略的探索与验证

本研究聚焦肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗靶点探索。来自多机构的研究团队通过组合分析、血清蛋白检测与多组织mRNA表达研究，发现IGFBP7-AS1具有保护作用，且ALS患者血液、脊髓及iPS来源运动神经元中IGFBP7表达均显著上调，证实IGFBP7为潜在治疗靶点，为ALS药物研发提供新方向。

　　

先前研究发现，胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）启动子中的一个单核苷酸变异能够降低大脑中IGFBP7水平，并与ALS“逆转”表型相关。这引发了一个重要问题：IGFBP7是否可能成为ALS的治疗靶点？

本研究采用组合分析方法，发现IGFBP7的反义RNA（IGFBP7-AS1）与对ALS的抗性相关。在ALS患者的血液中，IGFBP7蛋白水平较健康对照组显著升高。同时，在患者的脊髓和诱导多能干细胞（iPS）来源的运动神经元中，IGFBP7的mRNA表达也明显上调。这四项分析结果共同支持IGFBP7作为ALS潜在治疗靶点的可能性。

背景部分指出，IGFBP7在阿尔茨海默病患者脑部和多发性硬化症患者脑脊液中表达升高。阿尔茨海默病小鼠模型中，注射IGFBP7会损害记忆任务表现，而注射抗IGFBP7抗体则能改善记忆。最近研究显示，在SOD1 ALS小鼠模型中，IGFBP7 mRNA表达增加，而一个可能降低大脑IGFBP7水平的启动子变异与ALS症状显著改善相关。

研究团队通过四种方法深入探讨IGFBP7在ALS中的作用：

1. 1.

   使用PrecisionLife组合分析平台对Project MinE和Answer ALS的全基因组序列数据进行“主动保护性”分析，识别与疾病风险相关的SNP组合；

2. 2.

   通过ELISA检测ALS TDI研究协作组血液样本中的IGFBP7蛋白水平；

3. 3.

   分析纽约基因组中心ALS联盟的154例ALS患者和49例非神经疾病对照者的脊髓样本中IGFBP7 mRNA表达；

4. 4.

   评估Answer ALS数据库中iPS来源运动神经元的IGFBP7 mRNA水平。

结果显示，组合分析鉴定出IGFBP7-AS1在ALS高风险但未发病的个体中具有保护作用。血清IGFBP7蛋白在ALS患者中显著升高，但与ALSFRS-R进展速率无显著相关。在脊髓样本中，颈段和腰段IGFBP7 mRNA表达显著上调，而其他IGF结合蛋白及IGF-1本身未见差异。iPS来源运动神经元中IGFBP7 mRNA水平达到对照组的152.6%，具有统计学显著性。

这些发现一致表明，IGFBP7在ALS发病机制中扮演重要角色，下调其表达可能成为新的治疗策略。