肌萎缩侧索硬化患者对右美沙芬/奎尼丁治疗延髓症状的满意度及推荐意愿研究

本研究通过患者报告结局（PROM）评估了右美沙芬/奎尼丁（DMQ）对肌萎缩侧索硬化（ALS）患者延髓症状的治疗满意度及推荐意愿。结果显示，DMQ治疗获得积极推荐（NPS +23），且长期治疗（>9个月）及疾病进展较慢的患者满意度更高，突显DMQ作为个体化症状管理方案的临床价值。

　　

背景

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种严重的进行性神经退行性疾病，主要影响上下运动神经元。约30%的患者在疾病初期即表现出延髓症状，包括构音障碍、吞咽困难和流涎；随着疾病进展，大多数患者最终会出现延髓功能受损。目前，针对ALS延髓症状（尤其是构音障碍和吞咽困难）的有效药物治疗选择非常有限。右美沙芬/奎尼丁（DMQ）是一种已被提出用于缓解这些症状的药物组合。DMQ中的右美沙芬（DM）是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、σ-1受体激动剂以及血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，而奎尼丁（Q）则通过抑制细胞色素P450 2D6来提高DM的生物利用度。自2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准DMQ（商品名Nuedexta）用于治疗假性延髓情绪（PBA）以来，多项研究也表明其在改善延髓功能（如言语和吞咽）方面具有积极作用。

尽管DMQ在德国并非作为成品药上市，而是由专业药房配制成特定剂型使用，但其在ALS患者中的使用日益增多。然而，关于患者对DMQ治疗的主观感受和满意度的数据仍较为缺乏。因此，本研究旨在：1）分析接受DMQ治疗的ALS患者的临床特征；2）评估DMQ在真实世界临床实践中的治疗持续时间；3）通过净推荐值（NPS）调查患者对DMQ的推荐意愿；4）利用药物治疗满意度问卷（TSQM-9）评估患者对DMQ治疗的主观满意度。

方法

研究设计上，本研究为对现有数据的二次利用，数据来源于一项多中心研究，涵盖了临床信息、标准护理及患者报告结局（PROM）数据。研究遵循STROBE报告规范进行。参与者需满足以下条件：经Gold Coast标准诊断为ALS（ICD-10 G12.2）、存在构音障碍、正在接受DMQ治疗、参与ALS药物个案管理项目，并同意通过“ALS App”进行远程数字评估。

数据来源于APST的“ALS药学项目”，该项目通过专业药房提供症状特异性药物，包括DMQ制剂。研究聚焦于2015年10月至2025年6月期间接受DMQ治疗的患者数据，并特别关注DMQ对延髓症状（如构音障碍、吞咽困难和流涎）的影响。治疗满意度数据通过“ALS App”或“APST平台”在线收集。

研究收集了人口统计学数据、临床特征、药物数据及ALSFRS-R评分。ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）用于评估功能损害，其自解释版本（ALSFRS-R-SE）则用于远程评估。疾病进展率（ALSPR）通过ALSFRS-R点数的月下降斜率计算，并分为慢速（<0.5/月）、中速（0.5-1.0/月）和快速（>1.0/月）。

DMQ治疗方面，分析了剂量和给药形式，并依据治疗持续时间将患者分为短程（<3个月）、长程（3-9个月）和超长程（>9个月）三组。净推荐值（NPS）通过询问患者向其他ALS患者推荐DMQ的可能性（0-10分）来计算，得分9-10为推荐者，7-8为被动者，0-6为贬损者，NPS为推荐者百分比减去贬损者百分比。药物治疗满意度问卷（TSQM-9）则评估有效性、便利性和总体满意度三个维度，得分越高表示满意度越高。

研究方案经柏林夏里特医学院伦理委员会批准（EA1/219/15），所有参与者均签署知情同意书。数据分析采用描述性统计及Mann-Whitney U检验，使用SPSS 29.0软件进行。

结果

样本特征显示，在2013年1月至2025年6月期间加入ALS药学项目的4562名患者中，1065人（23.3%）接受了DMQ治疗。在13个月的满意度调查期间，552名正在接受DMQ治疗的患者被邀请参与，最终179名患者（32.4%）完成了在线调查。

人口统计学和临床特征方面，DMQ治疗组中52.3%为女性，治疗开始时年龄范围为31至90岁。治疗前延髓功能已中度受损（平均亚评分8.3分，总分12分），观察期结束时降至5.4分。

DMQ治疗方面，截至2025年6月，当前参与药物管理项目的患者中28.1%正在接受DMQ治疗，平均治疗时间为8.4个月。治疗持续时间分组显示，35.2%为短程（<3个月），35.3%为长程（3-9个月），29.5%为超长程（>9个月）。所有患者均使用复合药物，剂量为DM/Q 20mg/10mg，其中87%为混悬剂。

NPS评估结果显示，DMQ治疗的总体NPS为+23，50%的患者为推荐者，27%为贬损者，23%为被动者。不同疾病进展速度的患者NPS存在差异：慢速进展者NPS为+32，中速者为+13，快速者为+4。治疗持续时间越长，NPS越高：超长程治疗者NPS为+37，显著高于长程（+15）和短程（+7.5）治疗者。

TSQM-9评估显示，患者对DMQ的满意度较高。有效性维度中，82%的患者对DMQ治疗延髓症状的能力表示满意，78%对症状缓解方式满意，77%对起效时间满意。便利性维度中，89%认为当前剂型和用药计划易于使用，93%认为给药方式方便。总体满意度维度中，78.5%认为DMQ有益，78%认为益处大于弊端，80%总体满意。TSQM-9总分显示，便利性满意度最高（73.8），其次是总体满意度（63.4）和有效性（60.0）。疾病进展较慢的患者在各维度满意度上均显著高于快速进展者。

讨论

本研究通过分析真实世界数据及PROM，从患者视角评估了DMQ对ALS延髓症状的治疗效果。尽管先前研究已证实DMQ能改善临床评分和功能指标，但本研究首次重点关注了患者的治疗体验和满意度。

样本选择方面，研究利用了数字化个案管理平台的处方数据，覆盖了德国约30%的ALS患者。然而，满意度调查的样本量相对较小，且未系统探讨未回应原因，可能存在选择偏倚。此外，平台用户多为接受复杂治疗的患者，可能高估了DMQ的使用率。

治疗频率和持续时间上，当前DMQ治疗比例为28%，较以往报告有所上升，但仍可能未充分覆盖所有潜在受益患者。平均治疗时间超过8个月，近三分之一患者治疗超9个月，表明DMQ可能提供长期症状缓解，且患者依从性良好。但回顾性数据无法区分持续治疗与中止治疗，可能低估了长期治疗比例。

临床特征上，接受DMQ治疗的患者群体在发病年龄和疾病进展方面具有代表性，女性比例较高与女性更常见延髓起病相符。延髓功能随疾病进展自然下降，DMQ的潜在益处可能被疾病进展所掩盖。此外，研究未量化区分上下运动神经元受累情况，未来研究需根据运动表型对患者进行分类，以评估DMQ在不同亚组中的效果差异。

NPS结果表明患者对DMQ整体持积极态度，且治疗时间越长、疾病进展越慢，推荐意愿越高。快速进展者推荐率较低可能与药物反应不足或症状负担较重有关。研究未评估假性延髓情绪（PBA）或抑郁症状的潜在影响，这些因素可能混淆结果。未来需结合前瞻性临床结局指标（如ALSFRS-R）及远程PROM收集（如通过ALS App），以更全面评估DMQ效果。

TSQM-9结果显示患者对DMQ满意度较高，但满意度与推荐意愿（NPS）间的差异表明两者捕捉了患者体验的不同维度。缺乏与其他延髓症状治疗药物（如吡啶斯的明）的TSQM-9比较数据，限制了结果的上下文解释，突显了ALS症状治疗PROM研究的整体匮乏。

结论

DMQ作为ALS延髓症状的个体化治疗选择，其价值通过患者报告结局得到进一步确认。平均治疗时间超过8个月表明患者对该药的依从性良好。疾病进展较慢的患者对DMQ的满意度更高，而快速进展者可能因症状负担较重而感知到的益处有限。这种基于疾病进展的满意度差异应在患者咨询和期望管理中予以考虑。未来研究需关注DMQ对吞咽功能进展及经皮胃造口（PEG）需求延迟的潜在影响，并通过前瞻性试验验证这些真实世界发现，为监管决策提供依据。

作者贡献及伦理声明

SS负责研究设计、数据分析及论文起草；TM和AM负责数据获取、解释及论文修订；BW负责数据整理；SKS参与论文审阅；TG、PW、DK、RF、SB、AR、US、RS、UW、SP、RL、BB、PL、JG、BMG、WP、WS、JD、AP、JS、JN、BH和CM负责数据获取及论文修订。研究经柏林夏里特医学院伦理委员会批准（EA1/219/15），所有参与者均签署知情同意书。

数据可用性声明

本研究中使用和分析的数据集可在合理请求下从通讯作者处获取。