野生型RAS信号：RAS突变癌症治疗的关键协同靶点

本研究揭示了RAS突变肿瘤中野生型RAS家族成员通过互补性激活下游MAPK和PI3K通路的关键作用。Sealover团队发现，在KRASG12C突变细胞中，野生型HRAS/NRAS驱动的PI3K-AKT通路需与KRAS抑制剂联用才能实现协同杀伤效应，为RAS突变癌症的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

致癌性RAS蛋白通过激活下游效应通路（RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT）驱动肿瘤发生与发展。由于不同RAS家族成员对效应通路的激活存在差异性，需联合抑制两条通路才能有效治疗RAS突变癌症。本研究揭示其机制源于野生型RAS家族成员激活了突变RAS未能有效启动的互补通路——在HRAS突变细胞中，野生型KRAS和NRAS显著增强RAF-MEK-ERK信号；而在KRAS突变细胞中，野生型HRAS和NRAS则主导PI3K-AKT信号激活。

通过将突变RAS靶向抑制剂与薄弱效应通路抑制剂联用，研究人员观察到显著的协同细胞毒性效应，且该效应依赖于野生型RAS的表达。法尼基转移酶抑制剂替比法尼（tipifarnib）可阻断突变HRAS-PI3K信号，与MEK抑制剂在HRAS突变细胞中产生协同作用；KRAS^G12C抑制剂阻断突变KRAS-MEK信号后，与PI3K抑制剂在KRAS^G12C突变细胞中同样展现协同效应。在缺失所有RAS蛋白的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）及敲除非突变RAS家族成员的癌细胞系中，上述协同作用完全消失。这些发现凸显了野生型RAS在支持突变RAS信号中的关键角色，及其作为RAS突变癌症治疗协同靶点的重要价值。