综述：高血清阳性率与高风险：为何老年人更易感染呼吸道合胞病毒？

本综述系统探讨了老年人尽管普遍存在RSV抗体却仍易感重症的机制，重点解析了肺部结构衰退、共病、免疫衰老和抗体功能缺陷四大核心因素，并指出新型预融合F蛋白（prefusion F）疫苗能通过激发高效中和抗体突破免疫保护瓶颈，为降低老年群体RSV疾病负担提供关键策略。

　　

ABSTRACT

尽管存在广泛的血清阳性率，呼吸道合胞病毒（RSV）仍是60岁以上老年人重症的主要诱因。本综述从肺部结构衰退、共病、免疫衰老和抗体应答缺陷四个维度，解析感染获得性免疫失效的机制。年龄相关变化削弱机械防御和抗病毒免疫，慢性疾病加剧RSV风险。关键的是，重复感染可能优先促进靶向后融合F蛋白的非中和抗体，限制保护力甚至加重疾病。新型基于稳定化预融合F蛋白的疫苗能诱导强中和应答，为降低老年群体RSV负担提供靶向策略。

INTRODUCTION

RSV属于肺炎病毒科，是具包膜的单股负链RNA病毒，1956年从黑猩猩中首次分离，次年发现于支气管炎患儿。其通过病毒融合（F）蛋白诱导合胞体形成，故名RSV。该病毒在全球呈冬季流行，几乎所有儿童在2岁前感染，并终身反复感染。抗原性上，RSV分A、B两个亚型，基于G糖蛋白差异，各含多个共循环进化枝。虽A型更常见，但两型均导致显著疾病负担，且临床严重度无一致差异。

RSV是各年龄段急性下呼吸道感染（LRTI）的主因，再感染常见甚至同季发生。2019年全球5岁以下儿童中，RSV引发超3000万例LRTI、约6万例死亡。60岁以上成人是第二负担高峰，仅美国年住院12.3–19.3万例、死亡超1万例，欧洲和亚洲有类似报道，年医疗成本超10亿美元。中低收入国家因医疗可及性低、HIV感染等风险因素，负担更重。

RSV高危群体包括早产儿、慢性肺病或先心病儿童、免疫抑制者，但当前监测显示老年人（尤其有基础疾病者）同样脆弱，其疾病负担可达或超过非大流行流感A，尤其在养老院或慢性心肺病患者中。

RSV疫苗研发历程曲折。1960年代甲醛灭活疫苗在儿童中引发抗体依赖性增强（ADE），导致80%接种者住院、2例死亡，研究显示甲醛处理使F蛋白从预融合转为后融合构象，暴露非中和表位，诱发低效抗体。这一事件使RSV疫苗研发停滞数十年。

管理主要依赖支持治疗。1998年单抗帕利珠单抗（palivizumab）为高危婴儿提供季节性防护，但成本高、需月注，应用有限。2023年尼塞韦单抗（nirsevimab）和2025年克莱罗单抗（clesrovimab）获批，靶向F蛋白保守表位，半衰期长，单剂肌注保护整季。

成人主动免疫的突破发生在2013年，稳定化预融合结构解析出中和敏感表位。抗原位点I–IV共存于前后融合构象，而?和V（亦称VIII）仅存于预融合态。不到十年后，两款基于重组预融合F蛋白的亚单位疫苗——AS01E佐剂的RSVPreF3 OA（Arexvy, GSK）和非佐剂二价RSVpreF（Abrysvo, Pfizer）于2023年获批用于60岁以上成人，对重症RSV-LRTI效力超80%。2024年mRNA疫苗mRNA-1345（mRESVIA, Moderna）编码稳定化预融合F蛋白，亦获批用于老年人。Abrysvo的母体配方还可经胎盘传输保护新生儿。这些产品与尼塞韦单抗、克莱罗单抗共同构成覆盖婴儿至老年的首套RSV预防工具。

血清学调查（多基于ELISA检测IgG抗RSV抗体）显示多数60岁以上老年人具RSV特异性抗体，且部分研究显示其血清浓度随龄增长，但发病率、住院和死亡率仍持续上升。本综述探索感染诱导的适应性免疫为何不足以防护老年人RSV重症，并评估疫苗（尤其预融合平台）如何减轻这一快速增长人群的沉重负担。

WHY ARE OLDER PEOPLE MORE PRONE TO RSV INFECTION?

Age-related changes in the respiratory system

随年龄增长，肺系统经历渐进性解剖和生理重塑，降低呼吸储备。老年性肺气肿特征为肺泡弹性回缩力丧失和气腔扩大，降低最大呼气流量、损害氧扩散，增加对LRTI（如RSV）的易感性。胸廓关节钙化和驼背 curvature 进一步 stiffen 胸壁、提高功能残气量，限制急性病毒感染期间代偿通气-血流失衡的能力。

衰老还损害黏液纤毛清除——吸入病原体的首道机械屏障。研究显示老年人纤毛搏动频率显著下降，超微结构异常随龄更常见，降低黏液转运效能。呼气肌力同步衰退，削弱咳嗽效力；上皮功能障碍致气道表面液体减少，进一步降低黏液流动性。这阻碍RSV颗粒从上气道排出，协同促进病毒深入细支气管和肺泡。

Chronic diseases that amplify RSV risk

衰老伴随慢性心肺、血管、代谢和肿瘤疾病患病率上升，协同增加RSV发病率和死亡率。这些共病损害宿主防御、降低生理储备、促进全身炎症，共同推升老年人RSV重症风险。

慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘是RSV重症的主要风险因素。近期系统综述估计RSV感染成人住院者中COPD和哮喘患病率分别为19%和31%。住院COPD患者RSV感染时呼吸衰竭率和病程延长更高。病毒可通过增加气道炎症、加速肺功能下降加剧COPD进展。

充血性心力衰竭（CHF）、缺血性心脏病和卒中史也显著增加RSV重症及相关并发症（如心肌梗死）风险。RSV-NET数据（2015–2017）显示≥18岁CHF患者调整住院率26.7/万（无CHF者3.3/万），≥65岁者达40.5/万。RSV通过诱导低氧和全身炎症加重心脏负荷，恶化心衰症状，提高ICU入住率。心血管事件风险升高可持续至感染后6个月，尤其卒中和心衰，但随时间渐降。

慢性肾病是RSV住院率最高的共病之一，糖尿病亦常见于老年RSV患者，与重症和不良结局相关。两者均损害免疫应答，增加继发细菌性肺炎等并发症风险。

Innate and adaptive immune senescence

随年龄增长，免疫系统经历多维功能下降（即免疫衰老），损害RSV感染期间的抗病毒防御和免疫调节。这影响先天免疫细胞平衡与活性、重塑适应性T、B细胞区室，并促进低度慢性炎症（“炎症衰老”）。

先天免疫识别因模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）和RIG-I样受体（RLRs）表达减少而削弱，延迟RSV早期检测和抗病毒信号启动。老年人单核细胞和巨噬细胞吞噬活性降低、向促炎表型转变，即使无感染也产生高水平IL-6、IL-1β和TNF-α。这种基线高炎症与病原清除受损并存，导致老年人RSV免疫病理。

巨噬细胞功能受损，对刺激反应改变、迁移能力下降、持续慢性活化，释放更多IL-1β和SASP细胞因子。同时CD16⁺单核细胞（较经典单核细胞更促炎）在老年人中扩增，伴随抗病毒I型干扰素产生减少。这些变化导致老年人对RSV易感性增加、病毒清除效率降低。

T细胞免疫显著受损。胸腺萎缩限制初始CD4⁺和CD8⁺T细胞生成，依赖克隆扩增的常衰老记忆群体，对新抗原变体反应有限。CD4⁺/CD8⁺T细胞比率 skewed，细胞毒性CD8⁺T细胞对RSV的增殖和效应分子分泌减少。

调节性T细胞频率和抑制活性随龄增加，可能抑制对RSV抗原的效应应答，限制病毒清除但加剧免疫抑制。这导致感染消退不足、病毒 shedding 延长（疾病严重度标志）。老年人RSV F蛋白特异性IFN-γ产生T细胞数显著更低、活化CD8⁺T细胞频率更低，IL-13水平更高，表明免疫应答 skewed 或低效。

衰老导致初始B细胞输出减少、体细胞超突变降低，可能损害抗体多样性和亲和力成熟。记忆B细胞功能受损，导致应答短暂低效。

这些变化共同形成 paradoxical 免疫景观：基线炎症升高、早期病原感知缺陷、细胞毒性和抗病毒分子释放减少、保护性抗体应答生成差，导致老年人RSV易感性更高、病程更长、结局更差。

Antibody quality, antigenic bias, and the postfusion trap

尽管60岁以上老年人RSV血清阳性率近 universal，现确知抗体质量（非数量）是保护关键。实验室吸附实验显示，仅稳定化预融合F蛋白可引发人血清高中和活性，明确最有效中和抗体靶向预融合F特异性表位。

但随年龄增长，抗RSV抗体中和活性逐渐丧失，尽管血清阳性率（可检测抗体百分比）升高。因此，重复RSV暴露可能驱动应答失衡，优先召回靶向后融合F的非中和B细胞，而非针对预融合F的 de novo 应答。这可能源于免疫印记——免疫系统优先召回靶向童年初始感染所遇更稳定、免疫显性后融合构象的记忆B细胞，限制晚年针对中和敏感预融合表位的新抗体应答形成。关键的是，预融合F和后融合F定向抗体均可高亲和力结合，但前者因阻断病毒膜融合所需F蛋白重折叠而中和效率远高。

此外，免疫衰老损害生发中心功能，降低老年人生成多样 class-switched 抗体库的能力。这影响所有抗原靶点，但对RSV后果尤重：若预融合F特异性抗体未有效诱导，中和能力显著受损，因靶向后融合F的抗体虽亲和力高，通常识别与阻断病毒进入无关表位。故问题非预融合F抗体优先减少，而是其缺失或不足使宿主依赖功能更弱的后融合F应答。抗原呈递动态也起作用，因预融合F蛋白结构不稳定，常在抗原呈递细胞处理前转为后融合形式，导致偏向展示低保护性表位。因此，重复RSV感染可能通过克隆扩增靶向可及但非中和区域的B细胞，强化这种后融合偏向记忆。这种免疫偏斜导致IgG结合滴度升高但功能弱、中和差。前瞻性研究支持此点：体弱老年人中，后续发生症状性RSV感染者 preseason 血清抗RSV F蛋白IgG滴度和中和抗体滴度（对RSV-A和RSV-B）显著低于未感染对照。

重要的是，动物研究将低质量疫苗接种后抗体与ADE机制关联（历史上甲醛灭活疫苗曾观察到此现象）。体外研究显示，RSV与亚中和浓度抗体共孵育导致ADE和肺病毒载量升高。老年人中类似亚中和水平可能助长后续再感染疾病严重度。

这些发现凸显老年人RSV免疫的核心悖论：尽管血清阳性率近 universal 且抗RSV特异性IgG滴度有时升高，抗感染和重症保护仍有限。这非因抗体缺乏，而是功能质量下降，表现为向非中和、后融合F偏向应答转移，甚至可能通过ADE等机制加重疾病，叠加老年人生理变化。

THE BENEFIT OF RSV VACCINATION IN THE ELDERLY

当前可用疫苗均聚焦预融合F蛋白，展示最有效中和表位。虽自然RSV感染主要诱导预融合F特异性记忆B细胞，但相当部分交叉反应抗体对后融合形式显示更高表观亲和力；这些后融合F偏向应答通常中和效率低，特定条件下可能助长ADE。血清阳性率调查明确显示，尽管老年人抗RSV IgG血清阳性率近 universal，许多人血清无任何中和活性，使其不仅易感感染，也因基础疾病和免疫衰老等因素积累而易出现重症临床进程。

相反，以预融合F蛋白为靶的疫苗引发更高中和抗体与结合抗体比率，有效阻断病毒融合而不加重疾病。关键的是，所有授权疫苗基于该蛋白的稳定化形式，构象锁于预融合态，工程化抗向后融合转变，保留中和表位。重要的是，弱中和抗体半衰期短于高效力抗体。这共同解释RSV疫苗接种在老年人中的保护优越性。此外，所有授权RSV疫苗也激活细胞免疫，刺激记忆B细胞和多功能CD4⁺T细胞，证据显示mRNA-1345还刺激特异性CD8⁺T细胞应答。这种细胞活化重要，因其拓宽免疫库、支持更持久保护，并可能增强后续暴露于RSV时的应答。

值得注意的是，老年和免疫抑制个体疫苗诱导免疫的个体间变异性大，部分引发强中和抗体应答，部分仅弱应答。小型探索性研究提示，AS01E佐剂配方Arexvy可能比非佐剂疫苗引发更高中和抗体滴度，但这些初步发现基于有限样本，任何确定结论或产品偏好需进一步研究。应注意衰老相关免疫衰老可能削弱TLR信号，但这不太可能损害AS01E佐剂作用：作为TLR4激动剂，它 engagement 老年人相对保留较好的通路，并通过 orchestrate 更广、空间协调的淋巴结免疫激活，补偿年龄相关缺陷。

临床试验显示所有三款疫苗具显著效力。3期AReSVi-006试验中，60岁以上老年人接种Arexvy，首季对RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD；定义含≥2种下呼吸道症状/体征包括≥1种下呼吸道体征，或≥3种下呼吸道症状持续≥24小时）效力82.6%，第二季56.1%，两季合并74.5%。对医疗就诊LRTD效力87.5%。首剂后再免两季对RSV-LRTD和重症RSV-LRTD效力分别为67.1%和78.8%。3期RENOIR试验中，≥60岁接种Abrysvo，对≥3种症状RSV-LRTD首季和第二季效力分别为88.9%和77.8%，对急性呼吸道疾病首季效力62.2%、第二季36.9%。mRESVIA的ConquerRSV试验中，≥60岁对≥3种症状疾病首季效力82.4%，对急性呼吸道疾病效力68.4%。直接头对头比较不可得，因临床试验使用不同结局定义和设计；但所有授权RSV疫苗均展示显著效力，应视为有效，尽管技术平台和成分差异。

真实世界观察研究进一步支持这些发现，疫苗效力（VE）估计对老年人RSV相关急性呼吸道感染、急诊就诊和住院在75%–80%间。60岁以上免疫抑制个体保护力降低但仍具临床意义。对RSV相关紧急护理就诊或住院，60–74岁组VE 67.0%，≥75岁组73.1%，干细胞移植亚组VE最低。因免疫抑制个体（包括年龄相关免疫缺陷者）可能对RSV疫苗应答减弱而重症风险仍高，未来该群体或需考虑额外策略如再免或更高抗原配方。

临床试验和授权后监测均显示老年人RSV疫苗安全性总体良好，最常见副作用轻至中度，如注射部位疼痛、疲劳和头痛。部分研究报道吉兰-巴雷综合征（GBS）病例小幅但显著增加（一研究范围5.2–18.2/百万剂，另一研究6.5–9.0/百万剂），但总体风险仍低。潜在机制和贡献因素未完全明了，需进一步研究。重要且符合预期的是，现有临床和真实世界研究无预融合配方成人RSV疫苗接种引发ADE的证据。

目前未知RSV疫苗接种如何影响印记或对循环RSV毒株后续感染的免疫应答。原始抗原罪等概念（初始暴露塑造未来免疫应答）表明宿主年龄和既往感染史可能调节疫苗诱导免疫，但这在RSV背景下主要仍为理论。

总之，老年人RSV疫苗接种提供对重症的强保护，真实世界数据强化临床试验结果。从公共卫生视角，模型研究提示高收入国家老年人RSV疫苗接种可降低住院35%–64%，节省显著成本。需持续监测评估长期持久性和罕见不良事件，但当前证据强力支持该脆弱人群使用。

CONCLUSIONS

老年人因肺退化、多病共存、免疫衰老和偏向非中和应答的抗体库而 disproportionately 易感RSV重症。这些机制共同解释为何自然获得性免疫尽管多次暴露和高血清阳性率，常在晚年失效。理解这些互作因素 underscore 预融合F疫苗的临床和免疫学价值。此类疫苗引发高质量中和抗体，在临床试验和真实世界研究中展示强效力。为降低全球老年人RSV相关发病率和死亡率，更广疫苗采纳 coupled with 持续安全性和真实世界有效性监测，现成为公共卫生优先。