SLC39A8介导的锌稳态失调促进肾脏疾病发生及其靶向干预策略研究

来自多机构的研究团队通过整合UK Biobank大数据分析与基因工程小鼠模型研究，发现SLC39A8 A391T变异通过调控肾小管锌稳态（zinc–AKT–FOXO1–G6PC轴）显著改善急慢性肾病。EDTA螯合锌治疗在动物模型中有效延缓疾病进展，为肾病治疗提供了新靶点。

　　

通过大规模人群多态性位点筛查，研究人员发现SLC39A8基因的A391T变异（rs13107325）是多种肾脏疾病的共同修饰因子。利用基因敲入（Slc39a8 A391T knock-in）和肾特异性基因敲除（kidney-specific Slc39a8 knockout）小鼠模型进行功能验证，表明SLC39A8功能缺失可减少肾脏锌积累，从而降低肾损伤易感性和疾病进展。机制研究表明，锌稳态失衡驱动肾损伤进程，而通过抑制SLC39A8活性或直接使用锌螯合剂（如EDTA）限制锌水平，可激活锌–AKT–FOXO1–G6PC信号轴发挥保护作用。值得注意的是，EDTA介导的锌螯合治疗在缺血再灌注诱导的急性肾损伤（AKI）和梗阻性慢性肾病（CKD）模型中均表现出显著疗效。这些发现确立了肾脏锌稳态调控作为关键治疗靶点，SLC39A8及锌调控策略为广泛肾病治疗提供了新方向。