岩沙海葵毒素如何将Na+,K+泵转化为阳离子通道的结构机制研究

来自日本的研究人员通过解析Na+,K+-ATPase（NKA）与岩沙海葵毒素（PTX）复合物的三种状态结构，揭示PTX通过占据跨膜螺旋M4与M6间空间阻止离子通路胞外段闭合，形成跨膜离子通道的机制，颠覆了传统"双门控孔道"模型，为理解离子泵与通道的进化关系提供新视角。

　　

岩沙海葵毒素（palytoxin, PTX）这种强效海洋毒素长期以来被认为能将不可或缺的离子泵Na⁺,K⁺-ATPase（NKA）转化为非选择性阳离子通道。传统假说认为PTX接管了类通道孔道两侧的双门控系统。研究人员通过解析NKA与PTX结合的三种状态结构发现：PTX结合在E2P状态的NKA上，占据生理性Na⁺出口路径，其结合模式与新一代强心甾类化合物istaroxime相似。当向NKA·PTX复合物中添加Na⁺和ATP/ADP时，会沿生理离子路径形成贯穿整个细胞膜的开放通道。特别值得注意的是，当用磷酸盐的稳定过渡态类似物AlF_x替代E2P状态NKA·PTX复合物中的磷酸盐时，复合物仍可完成从E2P到E1·nNa⁺的正常反应循环。结构分析显示PTX嵌入跨膜螺旋M4与M6之间的空间，从而阻止离子通路胞外半侧的闭合。这些发现证实NKA的架构根本不同于"双门控孔道"模型——其离子通路的两半从未同时存在，每半部分均由三个区段构成，包含通过连接恒定部分与相应入口而推动离子转运的可动组件。这项研究揭示了离子泵动态转换机制的本质特征。