RIPK1/RIPK3淀粉样纤维介导的细胞间传播：程序性坏死中的构象传递新机制及其神经退行性疾病意义

来自多机构的研究团队开展关于RIPK1/RIPK3淀粉样纤维细胞间传播机制的研究，发现坏死细胞释放的RHIM结构域淀粉样纤维可侵入邻近细胞，诱导内源性坏死小体组装并引发蛋白质构象改变，为神经退行性疾病中淀粉样纤维传播提供了直接机制证据。

　　

经典坏死小体（necrosome）由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3组成，是一种功能性淀粉样纤维结构，在细胞内驱动程序性坏死（necroptosis）过程中起关键作用。由于程序性坏死会导致细胞内含物释放，本研究首次追踪了RIPK1/RIPK3复合体的去向，发现这些纤维状聚集体在坏死细胞膜破裂后可释放到培养介质中。值得注意的是，这些RIPK1/RIPK3纤维能够侵入受体细胞，作为内源性坏死小体成核和形成的"种子"。冷冻电镜结构分析揭示了RIPK1和RIPK3的RHIM结构域纤维共有的独特S形构象，这种构象可促进RIPK1或RIPK1/RIPK3纤维对RIPK3的交叉播种（cross-seeding）。该研究揭示了功能性RIPK1/RIPK3淀粉样纤维在细胞间传播的能力，可诱导受体细胞发生蛋白质构象变化，并为RIPK1与RIPK3交叉模板化驱动程序性坏死的机制提供了结构学见解。特别值得关注的是，这种淀粉样纤维传播机制可能与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中淀粉样蛋白病理的扩散存在直接关联。