GABAA受体通过全局门控机制和高度协同变构耦合展现强功能紧凑性

来自研究人员通过高分辨率单通道记录与Φ值分析技术，针对α1β2γ2型GABAA受体开展突变研究，揭示其激活过程由高度同步的结构域运动主导，提出"结合是局部的，门控是全局的"机制模型，为理性药物设计提供动态结构-功能框架。

　　

γ-氨基丁酸A型受体（γ-aminobutyric acid type A receptor, GABA_AR）作为五聚体配体门控离子通道，在成年大脑抑制性神经传递中起关键作用。本研究采用高分辨率单通道记录技术结合Φ值分析（速率-平衡自由能关系分析，rate-equilibrium free energy relationship, REFER），对点突变α₁β₂γ₂受体进行功能解析，首次揭示GABA_AR的激活过程具有高度同步化的结构域协同运动特征。

与烟碱型乙酰胆碱受体不同，GABA_AR的Φ值分布范围狭窄（0.42-0.81），表明其存在紧凑的变构耦合机制和全局协调的门控过程。研究观察到：正构结合位点的突变仅局部影响GABA结合亲和力，而位于蛋白质外围顶部、胞外-跨膜界面和通道孔等全域位点的突变，均能系统性影响门控动力学（包括开放/关闭、预激活和脱敏过程），且与距通道闸门的空间距离无显著相关性。

这些发现印证了"结合是局部的，门控是全局的"（Binding is local and gating is global）的核心机制，阐明GABA_AR通过细胞外-跨膜界面结构热点实现高度协同的构象转变。该研究为理解抑制性神经传递机制提供了动态结构功能框架，对癫痫、焦虑等神经系统疾病的靶向药物研发具有重要指导意义。