肥胖通过色氨酸代谢紊乱（犬尿氨酸与吲哚通路）介导小鼠情绪障碍的机制研究

本刊推荐：为解决肥胖相关情绪障碍的机制难题，研究人员聚焦色氨酸(TRP)代谢的犬尿氨酸(KP)与吲哚(IP)通路开展研究。发现高脂饮食(HFD)诱导系统性神经毒性偏向（QA/KA↑）和脑内吲哚-3-硫酸盐(IS)锐减，且与抑郁/焦虑样行为严重度显著相关。该研究为肥胖相关抑郁症提供了新型代谢靶点。

　　

当全球肥胖患病率持续攀升时，一个隐藏的危机正在浮现——肥胖人群罹患抑郁症的风险显著高于体重正常者，且对传统抗抑郁药物的应答率更低。这种共病现象背后，慢性炎症被认为是关键推手，但具体的生物学机制仍不明确。近年来，科学家们将目光投向了一个特殊的氨基酸代谢网络——色氨酸（Tryptophan, TRP）代谢系统。作为必需氨基酸，TRP不仅是血清素（5-HT）合成的前体（血清素是众所周知的“快乐神经递质”），更是一个庞大代谢网络的起点，其分解产物可能对大脑功能产生深远影响。

其中，犬尿氨酸通路（Kynurenine Pathway, KP）是TRP的主要代谢途径，炎症能强力激活此通路。KP的激活如同一把双刃剑：一方面，它消耗了用于合成血清素的TRP；另一方面，它产生了一系列具有神经活性的代谢物，包括神经毒性的3-羟基犬尿氨酸（3HK）、喹啉酸（QA），以及可能具有神经保护作用的犬尿喹啉酸（KA）、黄尿酸（XA）。炎症状态下，KP的平衡往往向神经毒性方向倾斜，这被认为是诱发抑郁症状的重要机制。

除了KP，一条新兴的、由肠道微生物主导的吲哚通路（Indole Pathway, IP）也逐渐进入研究视野。肠道菌群能将TRP转化为多种吲哚类化合物（如吲哚-3-硫酸盐IS、吲哚-3-乙酸IAA等），这些物质能被吸收进入循环，并进一步在肝脏转化为宿主衍生物（如IS）。越来越多的证据表明，这些源自肠道的代谢物与情绪调节密切相关，而它们在肥胖及其神经精神共病中的作用却知之甚少。

为了填补这一空白，由Nathalie Castanon和Lucile Capuron等领导的研究团队开展了一项深入的研究。他们利用长期高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6J雄性小鼠——一个可靠的炎症性抑郁症临床前模型，旨在系统性地回答几个核心问题：肥胖是否会同时破坏KP和IP的平衡？这些代谢变化如何影响大脑？它们与不同的抑郁、焦虑样行为之间又存在怎样的特定关联？其研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》上。

为了开展研究，研究人员综合运用了多种关键技术方法。研究使用长期高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6J雄性小鼠作为肥胖模型。通过一系列行为学测试评估情绪状态：蔗糖偏好测试（SPT）评估快感缺失，强迫游泳测试（FST）评估绝望样行为，高架十字迷宫（EPM）评估焦虑样行为。采用液相色谱串联质谱（LC-QqQ）技术对血浆和多个脑区（海马、前额皮质、纹状体）中的色氨酸及其KP与IP通路代谢物进行了广泛的靶向定量代谢组学分析。通过RT-qPCR测量了脑内炎症细胞因子（IL-6, IL-1β, TNF-α, IFN-γ）的mRNA表达水平。最后，运用多变量统计方法（偏最小二乘判别分析PLS-DA）来区分组间代谢差异，并计算变量重要性投影（VIP），再通过相关性分析探究特定代谢物与行为表型之间的关联。

3.1. HFD小鼠显示超重及相关代谢和炎症失调

研究人员证实，与标准饮食（SD）组相比，HFD喂养的小鼠体重显著增加，并伴随血浆瘦素水平升高。更重要的是，HFD在小鼠大脑中诱发了低度神经炎症，特别是在海马（Hippocampus, HC）和前额皮质（Frontal Cortex, FCx）中，白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的基因表达显著上调，并且海马中IL-6的表达与体重呈正相关。这确认了HFD小鼠具备了肥胖预期的代谢和炎症特征。

3.2. HFD小鼠表现出情绪改变

行为学测试结果表明，HFD小鼠表现出明显的情绪障碍。在高架十字迷宫中，它们进入开放臂的次数减少，表明焦虑样行为增加。在强迫游泳测试中，HFD小鼠的不动时间更长，首次出现不动的潜伏期有缩短趋势，表现出绝望样行为。在蔗糖偏好测试中，它们对蔗水的偏好降低，这是快感缺失（Anhedonia）的典型表现。这些行为变化并非源于运动能力受损，因为两组小鼠在迷宫中的总运动距离没有差异。

3.3. 沿KYN和吲哚途径的TRP代谢在HFD小鼠中发生改变

这是研究的核心发现。通过全面的代谢组学分析，研究发现HFD对TRP代谢产生了深远影响：

在血浆中，HFD导致了一个系统性的“神经毒性-神经保护”失衡，倾向于神经毒性。表现为3-羟基邻氨基苯甲酸（3HAA）水平升高，以及3HK/KYN、3HK/XA和QA/KA比值显著增加。同时，HFD drastically（ drastically ）降低了几乎所有测量的吲哚类代谢物（ tryptophol, ILA, IAA, IS）的血浆水平，所有吲哚的总和与体重和瘦素水平呈强负相关。

在大脑中，变化同样显著。HFD降低了多个脑区（海马、前额皮质、纹状体）中的犬尿氨酸（KYN）水平。值得注意的是，吲哚-3-硫酸盐（Indole-3-sulfate, IS）在所有检查的脑区中的水平都急剧下降，并且脑内IS水平与血浆IS水平高度相关，也与体重呈负相关。PLS-DA分析 consistently（ consistently ）地将IS和KYN确定为区分SD和HFD小鼠的最重要变量（VIP score > 1）。

3.4. HFD诱导的情绪改变与TRP降解受损有关

相关性分析揭示了HFD诱导的代谢变化与行为表型之间的紧密联系。血浆中吲哚类物质（尤其是IS, tryptophol, IAA, ILA）的减少与更严重的抑郁样（FST中不动时间增加）和焦虑样（EPM中开放臂进入次数减少）行为显著相关。特别是，血浆IS的降低与所有测试的行为维度（绝望、快感缺失、焦虑）的恶化都相关。此外，代表KP神经毒性偏向的血浆比值（如QA/KA）与更严重的行为缺陷正相关。在大脑中，前额皮质中的IS和3HK水平与绝望行为负相关。这些结果表明，TRP沿KP和IP的代谢紊乱，特别是系统性和大脑中IS的耗竭，是HFD小鼠情绪障碍的关键相关因素。

研究的讨论部分对结果进行了深入阐释。首先，研究者指出，他们的发现与临床观察高度一致，即肥胖患者常表现出KP激活向神经毒性方向偏移和循环吲哚水平降低。本研究首次在肥胖模型中同时全面描绘了系统性和大脑中KP与IP的代谢变化图谱，并直接将尤其是IS的缺失与多种情绪行为维度联系起来。

关于KP的变化，虽然HFD小鼠脑内KYN和3HK水平降低看似与炎症激活KP的经典理论相悖，但作者认为这可能反映了下游代谢的加速，例如在前额皮质中观察到吡啶甲酸（PA）水平的升高，这可能在某些情况下加剧神经炎症和氧化应激。

研究的重中之重是对IP作用的揭示。吲哚类物质，特别是IS，近年来被发现在维持肠道屏障功能、抗炎和神经保护等方面扮演重要角色。其水平的降低可能与肥胖中常见的肠道菌群失调和肠道通透性增加有关。本研究强有力地表明，肥胖中IP的紊乱，尤其是IS的全身性和大脑耗竭，是驱动其神经精神共病的一个先前被低估的关键机制。这些代谢物因此成为了极具潜力的新型治疗靶点。

当然，研究也存在一些局限性，如仅使用雄性小鼠，未能探讨因果机制等。这为未来的研究指明了方向，包括在雌性模型中验证结果，通过药理学或遗传学手段干预特定代谢通路以证实其因果关系，并深入探究肠道微生物群在调节这些代谢途径中的作用。

总之，这项研究提供了宝贵的 novel（ novel ）见解，表明色氨酸代谢的犬尿氨酸和吲哚通路是连接肥胖与抑郁症的关键桥梁。它强调了在理解炎症相关抑郁症时，需要同时考虑TRP代谢的多条通路及其复杂的相互作用。更重要的是，它将源自肠道的吲哚类代谢物，特别是吲哚-3-硫酸盐（IS），推向了舞台中央，将其确立为肥胖相关情绪障碍中一个有前途的生物标志物和潜在的治疗干预靶点。这不仅对肥胖症患者，也可能对其他伴有炎症和TRP代谢紊乱的慢性疾病患者的治疗策略开发产生深远影响。