综述：常染色体显性多囊肾病中的慢性肾脏病-矿物质与骨异常

本综述系统阐述了常染色体显性多囊肾病（ADPKD）早期慢性肾脏病（CKD）阶段独特的矿物质与骨异常（MBD）模式。重点包括：肾脏和肝脏囊性组织异位产生FGF23，导致循环FGF23水平升高并可能影响钙磷平衡及心血管风险；ADPKD患者低骨转换疾病发生率高于其他CKD类型，这与多囊蛋白（PC-1/PC-2）介导的骨细胞机械传感功能障碍相关。文章强调需对ADPKD患者采取综合管理策略，早期干预和靶向治疗可能改善预后。

　　

ADPKD的病理生理机制

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾病，其特征是双侧肾囊肿形成并逐渐导致肾功能丧失。约98%病例涉及PKD1和PKD2基因突变，分别编码多囊蛋白-1（PC-1）和多囊蛋白-2（PC-2）。这些突变导致细胞增殖周期改变和Ca²⁺信号调控异常。囊肿形成发生在未突变等位基因获得体细胞突变或 polycystin 相互作用蛋白受影响时。目前认为，当功能性多囊蛋白水平低于临界阈值时即会形成肾囊肿。

钙信号与纤毛功能障碍

细胞内Ca²⁺水平降低导致cAMP水平升高，进而刺激异常细胞增殖。钙通过肌醇三磷酸受体（IP3R）从内质网释放参与细胞信号转导。内质网Ca²⁺耗竭可激活基质相互作用分子1（STIM1），通过储存操纵性钙内流（SOCE）机制增加细胞内钙。肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）泵负责将Ca²⁺重新摄取入内质网。研究表明，PC1缺陷细胞中线粒体Ca²⁺摄取增强，抑制线粒体Ca²⁺摄取可减少囊肿生长。

慢性肾脏病中的骨矿物质异常

CKD-MBD发病机制

矿物质代谢异常是CKD的早期内在特征，表现为磷酸盐潴留、骨化三醇合成减少、钙水平降低和继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）。这些改变不仅影响骨转换和矿化（导致肾性骨营养不良和骨折风险升高），还促进血管钙化和心血管风险。

FGF23、Klotho和磷酸盐轴

2000年发现的成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种由骨细胞和成骨细胞产生的磷尿激素。在CKD中，循环FGF23水平早期即升高，常先于血清磷酸盐或PTH水平的变化。近期实验模型支持功能肾单位减少导致单位肾单位磷酸盐负荷增加，进而刺激近端肾小管合成甘油-3-磷酸（G3P），后者可增强骨中FGF23产生。

CKD中的骨转换

骨吸收与骨形成之间的耦合对骨健康至关重要。RANK-RANKL-OPG轴和Wnt-Sclerostin通路是调节骨重塑活动的两个主要系统。CKD中SHPT、磷酸盐潴留和骨化三醇减少共同导致RANK-RANKL-OPG系统失调。同时， sclerostin水平随肾功能下降而升高，抑制Wnt信号并抑制骨形成。

ADPKD中的CKD-MBD

FGF23的产生与作用

实验证据表明ADPKD存在独特的矿物质代谢改变要素，特别是在早期CKD阶段即出现与肾功能严重程度或磷酸盐平衡无关的FGF23升高。研究发现PKD动物模型肾囊肿内衬细胞产生大量FGF23，导致循环水平升高。临床研究证实ADPKD患者（包括CKD1-2期）FGF23水平高于同等肾功能非ADPKD患者，且几乎所有ADPKD患者均表现为FGF23升高。

肝囊肿活检显示ADPKD患者囊周肝组织FGF23产生增加，减少肝囊肿质量可降低循环FGF23水平。值得注意的是，ADPKD中FGF23升高并未显著影响血清磷酸盐或磷尿，提示存在FGF23抵抗状态。这种分离现象可能与疾病特异性磷酸盐调控机制有关。

骨表型与转换

ADPKD患者最常见的骨表型是低骨转换。研究显示终末期肾病ADPKD患者骨碱性磷酸酶水平显著低于非ADPKD患者，骨形态计量学参数显示骨形成降低。即使在早期CKD阶段（eGFR >90 ml/min），ADPKD患者也表现出较低的碱性磷酸酶水平和较高的FGF23水平。

这种独特的骨表型可能与多囊蛋白在机械传感中的作用相关。机械刺激是重要的骨合成代谢信号，而骨细胞和成骨细胞表达PC1/PC2复合体。PC1缺失小鼠表现出骨骼发育异常和成骨细胞功能降低。ADPKD患者循环sclerostin水平升高也提示Wnt信号通路异常。

有趣的是，尽管存在低骨转换表型，ADPKD患者并未显示骨折风险显著增加，这可能与皮质骨密度保留甚至升高有关。这种看似矛盾的现象需要先进影像学技术进一步探索。

ADPKD中的血管疾病

ADPKD患者心血管事件发生率和心血管死亡率增高，但其确切病因尚不清楚。主要心血管异常包括高血压（80%患者的初始症状）、左心室肥厚（30-40% prevalence）和颅内动脉瘤。

矿物质代谢异常可能加剧心血管风险，FGF23是被研究最多的分子。虽然一般CKD人群中FGF23升高与左心室肥厚相关，但肾功能正常的ADPKD患者尽管FGF23升高却未出现类似现象，这可能与Klotho表达相对保留有关。FGF23通过心肌FGFR4受体激活促肥厚信号仅在心肌细胞Klotho低表达时发生。

潜在特异性治疗策略

ADPKD早期CKD患者FGF23升高与磷平衡无关，虽然低磷饮食仍被推荐，但其对MBD的调节作用不确定。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能通过影响肾小管磷处理而具有治疗潜力。这些药物通过抑制近端小管葡萄糖重吸收，可能减少S3段磷可用性，从而降低尿钙磷颗粒形成和TLR4介导的炎症通路激活。

针对骨表型，需要考虑骨折风险增加ADPKD患者的个体化治疗策略。骨活检在复杂病例中有重要价值。合成代谢药物如romosozumab在低骨转换患者中可能具有潜力，但在CKD患者中需谨慎使用。

值得注意的是，托伐普坦治疗与ADPKD患者股骨颈骨密度增加相关，其作用机制可能与PTH降低、酸碱状态改善、镁水平升高和钙平衡正向改变有关。加压素V1a和V2受体在成骨细胞和破骨细胞中的表达表明该药物可能直接调节骨重塑。

结论

ADPKD患者表现出独特的矿物质代谢改变，包括独立于磷酸盐平衡或Klotho减少的FGF23水平升高，以及低骨转换倾向。与其他CKD人群不同，这些异常并不一致地转化为明显的钙磷稳态紊乱、肾小管磷处理异常或骨折和心血管风险增加。这一独特特征强调需要在疾病特定背景下解释生化骨骼发现，并呼吁未来研究揭示这些差异的机制。基于这些见解，对ADPKD矿物质和骨异常的全面监测方法，结合肾功能保护策略，可能是必要的，而靶向干预的潜在作用仍有待确定。